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28岁青年男性快走、爬楼即感胸闷，伴发热咳嗽咳痰，肺部影像学提示两肺弥漫性病变，寻找病原学依据后是否还有别的隐情？影像学特点该如何解读？成人反复肺部感染、多部位感染的病因何在？免疫功能低下的原因及下一步措施？梅奥诊所的会诊又提示了啥？

男性，28岁，热电厂电控间工人

主诉：活动后呼吸困难1月，咳嗽伴发热半月

现病史：患者1月来快步行走或上1层楼梯时感胸闷、呼吸困难。休息后可缓解，无胸痛、无恶心呕吐、腹痛腹泻，无尿频尿急，无浮肿。半月来出现咳嗽、咳黄痰，量少，痰粘，伴夜间发热，体温最高38.5摄氏度，体温上升前有畏寒，可自行退热。因症状加重到当地医院就诊。

当地医院查血常规、肝肾功能、CRP均未见明显异常，胸片提示两肺多发渗出。

当地医院予以「左氧氟沙星针0.5g 每日一次联合头孢哌酮舒巴坦针2.0每8小时一次静滴抗感染，氟康唑0.2g静滴每日一次抗真菌治疗」9天，体温降至正常。但咳嗽咳痰及胸闷呼吸困难症状未缓解，为求进一步诊治来我院。

起病以来，神清，精神尚可，胃纳尚可，二便无殊，体重无明显减轻。

外院胸片：2017.11当地医院胸片正侧位：

总结影像学特点，诊断的可能性有哪些？首先考虑啥？

住院医师张文霞

复习影像学资料，总结影像学特点

患者胸片正位片提示两肺纹理增多，中下肺野为主多发高密度斑片影，边缘欠清，两侧肋膈角锐利，侧位片见心前区心后区清晰。结合病史青年男性，亚急性起病，呼吸困难伴发热咳嗽咳痰，实验室检查白细胞、crp正常。两肺弥漫性渗出病变为主，抗生素治疗后体温好转，目前考虑感染性病变为主，结核、病毒或真菌感染。待进一步检查完善，如胸部CT、T-spot、GM试验、G试验等。

住院医师王亚芳总结影像学特点

胸片过度曝光，青年人，亚急性起病，咳嗽咳黄痰伴发热，感染性疾病首先考虑。胸片提示两肺弥漫性病变，但有一些非感染性疾病也要纳入考虑，结节病、嗜酸性粒细胞性肺炎、结缔组织病相关疾病。建议完善自身免疫相关疾病的一些检查。

完善病史资料

过去史：2017年2月因「左眼视力下降8月」外院诊断「左眼虹膜炎」，甲强龙4mg qd治疗2月后改12mg qd，2017年5月虹膜炎进展，改予泼尼松 25mg qd 联合 环孢素50mg bid 至今。

右眼视力下降1年余，诊断白内障、陈旧性视网膜剥离。

否认吸烟饮酒嗜好，无粉尘吸入史

个人史、家族史无殊

入院查体：身高162cm，体重48kg，BMI：18.4

呼吸：20次/分钟，体温（口）：35.4摄氏度，脉搏：96次/分钟，血压：119/71mmHg；神清，精神可，SAO2：97%；

口唇无紫绀，右眼视力眼前手动，左眼视力可（1.0），全身浅表淋巴结未触及肿大。

两肺呼吸音粗，两下肺少许湿啰音，心律齐，未闻及明显杂音，腹平软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢无水肿，神经系统体检无殊。

PCCM学员 进一步鉴别诊断

2017级PCCM学员韩成

根据病史、症状及影像学考虑，目前首先考虑肺部感染，当地使用抗生素的治疗基本覆盖年轻病人的常见病原体。但是治疗后咳嗽咳痰胸闷气急症状无改善，需考虑是否合并其他疾病存在。例如耐药菌、特殊病原体可能，可以通过病原体进一步检测、T-spot、气管镜检查等；另外还需要考虑非感染性疾病，胸片提示两肺弥漫性病变，是否有过敏性肺泡炎、尘肺等可能，但是患者无明显粉尘吸入情况，可能性较小；另外患者无皮疹、全身关节疼痛等症状表现，结缔组织病相关疾病可能性不大，可通过血管炎、抗核抗体谱等检查排查；另外还需要考虑肿瘤相关疾病，胸部CT可以帮助排查。

2018级PCCM学员郑洁

根据病史和胸片表现，首先考虑感染性病变。但广谱抗生素治疗效果欠佳。患者还有长期使用激素和免疫抑制剂使用，结合患者BMI偏低，可能存在免疫力低下，存在机会性感染可能，例如PCP、奴卡菌病等。建议进一步完善胸部CT，另外结核需考虑，可完善PPD、T-spot、气管镜等。非感染性疾病如血管炎、结缔组织病可能，免疫相关系列指标有待完善。

入本院后 进一步辅助检查

完善相关检查：

血常规：W 8.6x10^9/L，Hb 15.6g/dL，PLT 336x10^9/L, NE 67.5% EO 0% L 28.8%

生化：ALT 55U/L，GGT 79U/L，Cr 49umol/L，ALB 34.6g/L，GLO 19.8g/L，CRP 2.8mg/L

血气：FiO2 21%，PH 7.427，PaO2 74.8mmHg，PaCO2 40mmHg，HCO3- 25.9mmol/L，AaDO2 31.7mmol/L，LAC 2.9mmol/L，P/F 356

血沉：16mm/hr

巨细胞病毒抗体：IgM 5.8 Index, IgG 0

HIV抗体（-）；梅毒抗体、乙肝5项（-）

肿瘤标志物：CA125 132U/ml，CA211 5.03ug/L

超声评估：

浅表淋巴结B超：1.双颈部多发淋巴结肿大，皮髓质结构清。2.双侧锁骨上多发淋巴结可及，皮髓质结构清。

肝胆脾胰B超：未见明显异常。

2017.12.04我院胸部CT增强：

PCCM学员结合病史及影像资料鉴别诊断

2017级PCCM学员董良良

肺窗：两上肺病灶已粟粒样为主，部分有点片状病灶，右中肺及两下肺病灶以渗出及斑片样病变为主，部分融合成斑片影，部分区域呈网格样改变。

纵隔窗：见纵隔淋巴结肿大，但并未发生融合。

以上表现感染性疾病需考虑结核或者机会性感染可能，且患者有使用激素和免疫抑制剂病史；非感染性疾病需考虑结节病、过敏性肺泡炎、NSIP。下一步可完善气管镜检查，完善BALF细胞学和病原学检查。

2017级PCCM学员杨帆

两肺上叶弥漫粟粒样结节，小叶中心型分布，小叶间隔轻微增厚，多见于肺结核、全身肿瘤播散、结节病等。但结节病小叶增厚多为结节状突起表现，与本片不符。

右上肺较大一枚高密度结节，内似有偏心小空洞，有原发性肿瘤、真菌感染可能、肺结核球、结节病等。

两肺中叶下叶弥漫磨玻璃改变，中心向周围逐渐变淡，胸膜下未累及。多见于风湿免疫相关性疾病肺部表现，另需考虑患者长期使用激素，还有机会性感染可能，如PCP、病毒性肺炎如CMV；

右肺中叶有部分实变，内未见支气管充气征，多见于肺炎，但该患者抗生素治疗效果不佳，可能有耐药菌可能、真菌；

两下肺还有部分过度通气表现，有结构性疾病可能，如气管支气管、肺血管走行异常可能，另如肺栓塞也可导致肺通气不均。

纵隔窗：气管肺血管未见结构异常，纵隔淋巴结肿大，单独肿大未融合，需考虑结节病、淋巴瘤等。但患者浅表淋巴结b超未见明显皮髓质结构异常。需考虑肺结核、全身肿瘤筛查、结缔组织病、机会性感染、结节病等。

影像科胡红杰主任

从放射科角度进行分析与鉴别

两肺弥漫性病变，相对较均匀分布，磨玻璃改变，局部有局限性结节灶伴小空洞，纵隔窗，纵隔淋巴结为主多发轻中度肿大。因有长期使用激素病史，感染性病变有病毒、细菌、真菌等。但如是病毒、细菌等感染时，患者临床症状应更严重，真菌相对临床症状较轻。

非感染性疾病：NSIP，病程往往更长；结节病，肺门及纵隔淋巴结肿大更明显，更严重，中晚期可累及肺实质，目前不典型。过敏性肺炎通过实验室检查可鉴别。少见疾病：肺泡蛋白沉积症，病变多累及承重部位，两下肺、肋膈角等；肺水肿等。需要更多临床依据帮助鉴别诊断。

 进一步辅助检查

血管炎系列、抗核抗体谱阴性

血管紧张素I转化酶ACE 阴性

GM试验、G试验阴性

气管镜检查：

检查发现：

两侧主支气管及各段支气管管腔通畅，未见明显狭窄或新生物堵塞管腔，隆突附近气管粘膜稍充血，支气管内中等量黄色分泌物

右中叶支气管予以毛刷后予生理盐水局部灌洗

支气管镜灌洗液细胞学分类

支气管镜灌洗液病原学检查

气管镜灌洗液病原学检查：

气管镜毛刷抗酸染色及灌洗液抗酸染色均阴性

灌洗液脱落细胞病理学未找到异型细胞

支气管肺泡灌病原学检查：PCP镜下表现

检验科赵锋主任

PCP卡氏肺孢子虫目前已根据人和动物感染类型不同重新命名，目前人感染肺孢子虫命名为耶氏肺孢子虫病（PJP），但由于沿用习惯，我们仍延续了PCP的称呼。

临床上典型的PCP病人以干咳为主，难以获得痰标本，阳性检出率低。而PCP多寄生于肺泡壁内，PCP本身有包囊和滋养体的结构，通过肺泡灌洗可大量获取包囊而明确诊断，其他还有经皮肺穿刺等活检方法取得标本明确诊断。目前还有PCR手段可明确，敏感度比较高，可通过痰、鼻分泌物、血液等体液检查。但部分PCP阳性结果患者不代表感染状态，例如小细胞肺癌等PCP检出率极高，但往往为定植状态，并不致病。另外如PCP抗体检测，但由于PCP病人往往多发于HIV感染或免疫缺陷病人，而这类病人产生抗体能力低下，造成PCP抗体检测敏感度不高。临床上目前最常用的方法如上图银染色和右下角免疫荧光染色。银染色镜下表现PCP胞体呈塌陷「乒乓球」形、囊壁局限性增厚，从而与其他真菌区别开来。免疫荧光法更高效。需关注该患者G试验阴性，LDH正常水平，与常见PCP感染不符。

结合现有结果，首先考虑肺部感染

肺孢子菌肺炎

肺曲霉菌病（临床诊断）

巨细胞病毒肺炎？

混合感染可能？

邱园华主治医师

肺部感染病变通过实验室检查，考虑PCP、曲霉和病毒感染可能。这三类病原体都为机会性感染病原体。PCP临床症状重，体征轻，病原学也支持该诊断。影像多为肺门中央型病变，胸膜下、两下肺较少累及。

曲霉菌感染：该患者需考虑侵袭性肺曲霉菌病，CT也提示肺部结节伴空洞病灶以及右中叶实变。非粒缺患者GM试验特异性更高。

CMV：该病人CMV IgM阳性，多提示现症感染，多见两下肺累及，并容易累及全身多系统。

胡蕙蕙主治医师

影像学和实验室检查、气管镜病原学检查倾向感染性疾病。

非感染性疾病：

肿瘤：青年人，肿瘤标记物无特异性异常，BALF病理阴性，肺部实体肿瘤目前暂可以排除。但血液系统肿瘤暂不能完全排除。进一步可完善免疫球蛋白、免疫固定电泳等。

血管炎、结缔组织病等：多为多系统累及，肾脏、皮肤多见。该患者除眼部异常以外，其他未见明显累及表现，血管炎及抗核抗体谱阴性。

结节病：未通过EBUS淋巴结活检完全除外。眼部也可累及，该患者是否可能因结节病相关。

眼科会诊

根据眼科会诊建议：泼尼松15mg 每日二次，加用阿昔洛韦分散片0.4g 每日五次，治疗睫状体虹膜炎（后改更昔洛韦）

眼科许叶圣主任

该患者左眼角膜后羊脂状混浊物，呈前葡萄膜炎。眼部检查直接影像提示病毒感染。结合全身患者肺部考虑PCP和真菌感染，若此类感染通过内源性感染非常罕见，且真菌在眼内生长表现与该患者不符。外院考虑炎症予以激素治疗。而该患者双眼受累，考虑反复炎症状态或反复感染，目前无法明确。但考虑激素治疗后眼部炎症仍然存在，考虑病毒感染可能性大。

下一步诊疗方案

抗PCP？抗真菌？抗病毒？

周勇主治医师

免疫抑制状态下的PCP感染，还合并混合曲霉菌感染，眼部病毒感染。混合感染中的优势感染？

PCP感染依据较充分，多与淋巴细胞免疫缺陷。曲霉菌多见中性粒细胞免疫缺陷。CMV多与其他感染混合多见。

一线抗PCP，口服复方SMZ治疗，15-20mg/kg/d，疗程21天，参考HIV感染。非HIV感染患者治疗1周左右观察效果。氧合情况较差的病人需要合并使用激素。

吴晓虹主任医师

该患者有免疫抑制，肺部病变弥漫且多变，肺部病变目前主要考虑PCP和真菌，眼部因抗病毒需要联合使用抗病毒及激素治疗。

治疗方案

复方磺胺甲噁唑0.96g q6h口服（治疗21天后改0.96g qd）

伏立康唑200mg q12h 静滴（3周后改口服）

更昔洛韦0.25g q12h 静滴（2周）

泼尼松30mg qd 口服

治疗3周后患者体温正常，咳嗽减轻，咳痰减少，胸闷气急缓解。

治疗后复查CT：

（左2017.12.04；右2018.01.26）

病史小结 

青年男性，热电厂工作人员

呼吸困难1月，咳嗽发热半月

长期免疫抑制药物（糖皮质激素及环孢素）治疗

双肺湿罗音

CT提示两肺弥漫性不均质病变

发现PCP、曲霉菌等病原菌，以及CMV IgM增高

SMZ、伏立康唑、更昔洛韦与糖皮质激素联合治疗有效

讨论

阮文静副主任医师

该病人复杂混合机会性感染的根本原因？免疫功能受损除外激素使用史以外是否还有其他原因。如继发性免疫缺陷、原发性免疫缺陷等。第一大类继发性免疫缺陷多见于HIV感染、药物毒物接触使用、放射线接触、慢性疾病（糖尿病、肾病综合征、结缔组织病等）、肿瘤（血液系统肿瘤）、实体肿瘤等。第二大类原发性免疫缺陷，追踪家族史、使用激素之前的病史。

追问病史

近10余年反复「肺炎」病史（每年1～2次）；每年反复「感冒」「中耳炎」病史，当地医院静脉「消炎」治疗后好转。

年幼时两次「脑炎」病史，住院治疗后好转。

否认冶游史，否认吸毒史，否认药物滥用史。

淋巴细胞亚群流式细胞仪检测

血免疫球蛋白

血清蛋白电泳

尿蛋白电泳

再次梳理病史特点 

年轻男性

反复肺部感染以及多部位感染（眼部、 中枢、耳部）

此次诊断多重感染（PCP、真菌、病毒？）

IgM升高， IgG、IgA降低，补体降低

B淋巴细胞、NK细胞减少

HIV检测阴性、无风湿性、肿瘤性疾病依据

思考问题：成人反复肺部感染、多部位感染的病因？免疫功能低下的原因？下一步措施？

阮文静副主任医师

免疫功能检查提示体液免疫缺陷，补体功能减低，既往感染多见于化脓性细菌感染，近期机会性感染与细胞免疫功能缺陷相关性较大。上述检查及病史已排除大部分继发性免疫缺陷病因，联合免疫缺陷往往需要考虑原发免疫缺陷。

感染科周志慧主任医师

该病人PCP诊断明确，临床诊断曲霉菌感染，CMV追踪后续结果IgM逐渐减低，IgG逐渐升高，符合初诊现症感染。肺部CMV未必明确，但眼部CMV病毒感染可以明确。单纯激素使用造成继发性免疫缺陷不足以解释患者既往反复感染、现症复杂感染的病因。需进一步考虑原发性免疫缺陷。

病因诊断

继发性免疫缺陷；原发性免疫缺陷？下一步措施？

徐航娣主治医师

该患者考虑原发免疫缺陷，进行了全基因测序，结果如下：

遗传性免疫缺陷相关基因测序： PIK3R1（5q13）基因存在杂合病理性变异（1425+1 G>A）

梅奥诊所会诊

活化PI3K-delta 综合征2（APDS2）

磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K，亦称磷酸肌醇3激酶）可激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和AKT信号通路，控制T细胞代谢、增殖和效应功能，PI3K在B细胞发育、类型转换重组（class-switch recombination，CSR）和成熟B细胞的存活中也起作用。p85-α、p55-α和p50-α是PI3K的调节亚基，负性调控PI3K活化。

PIK3R1基因（磷脂酰肌醇3激酶调节亚基1）杂合性剪接位点突变的家族，该基因编码PI3K负性调节亚基p85-α，称为APDS2, PIK3R1无效突变与无γ球蛋白血症和B细胞发育阻滞有关。

临床表现：儿童早期表现为反复呼吸道和耳部感染，进一步可发生进行性气道损伤伴支气管扩张；淋巴结肿大、黏膜组织结节性淋巴样增生；EBV相关淋巴瘤发生率增加。

实验室检查：IgA和IgG（尤其是IgG2）水平降低；IgM水平升高；EBV和CMV病毒血症；循环T和B细胞降低：过渡型B细胞比例（CD21lowCD38hi）升高，记忆性B细胞（CD27+）数量减少，初始CD4+和CD8+T数量减少，效应记忆性T细胞和（CD57+）T细胞升高。

 治疗 

主流治疗：免疫球蛋白替代治疗；预防性抗生素治疗；监测CMV和EBV病毒血症（使用抗CMV药物）；

可能获益：mTOR抑制剂西罗莫司（雷帕霉素）治疗；

研究中的治疗：PI3K p110-δ特异性抑制剂也正在研究应用于APDS/PASLI治疗；

预后：APDS/PASLI和APDS2的预后主要取决于肺疾病的严重程度和进展，以及EBV相关淋巴瘤的发生情况。

最终诊断

原发免疫缺陷综合征

    活化PI3K-delta 综合征2 （APDS2）

  肺孢子虫病

  肺曲霉菌病（临床诊断）

  巨细胞病毒感染

左眼虹膜睫状体炎（前葡萄膜炎）

右眼白内障，陈旧视网膜剥离

后续治疗及转归 

人免疫球蛋白15g ivgtt 每月一次（2018.5.4起至今）。

治疗至今，患者目前无发热，胸闷气急好转，无明显咳嗽咳痰。

应可净教授总结

该病例为一例年轻男性，反复感染，从果到因，通过不断完善病史资料和实验室检查，提示患者存在免疫缺陷，进一步对继发性（获得性）免疫缺陷和原发性免疫缺陷的鉴别思考，最后通过基因检测明确APDS2这一最终诊断。感谢影像科、感染科、检验科、眼科等多学科老师的支持和帮助，让我们从这一病例中学习到很多。

作者介绍

祝晓晶

浙江大学医学院附属邵逸夫医院呼吸与危重症医学科主治医师，医学博士，PCCM专科培训学员（第一期），浙江省医学会呼吸系病分会浙江省呼吸内镜联盟秘书。

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