我将与大家分享ICU新冠患者合并感染的病原体研究。在这次新冠疫情之前，2019年，欧洲呼吸病学杂志（ERJ）曾发表我国曹彬教授关于CAP-China Network结果，纳入了915例病毒性肺炎患者，结果显示约有7.2％的患者合并细菌感染，14.2%患者合并支原体/衣原体感染。常见合并感染的细菌：肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌。这说明，病毒合并其他病原体感染在新冠流行前就较为常见。

从2019年底至今已有三年多，新冠疫情仍在发展，我们对它的认识更加深刻，在我国疾病预防控制中心周报中，我们发现了新冠合并感染问题。  

上图左侧是发热门诊就诊人数，右侧是新冠和流感病毒阳性率，可以看到2022年12月是新冠爆发高峰，随着新冠峰值逐渐下降，今年二三月份又出现了流感病毒爆发。这些发热患者可能存在单纯新冠感染、单纯流感感染，也可能存在新冠合并流感的情况，这里就提出一个概念：什么是共感染？什么是继发感染？

共感染（co-infection）是入院48h内，除了新冠（或其他某种病毒感染）外，还合并了其他感染；继发感染（secondary infection）侧重入院48h后，是指初始为新冠感染，但在入院两天后又出现其他感染。

举三个简单例子帮助大家理解：

• 一位75岁的男性，因发热、呼吸困难1天入住ICU，当时新冠和甲流都呈阳性，这是新冠和甲流的共感染。
• 一位84岁的女性，因新冠肺炎（危重症）住ICU治疗10天，再发高热、氧合下降，查肺部CT出现新发渗出和实变病灶，痰培养示多耐药铜绿，这是「新冠继发细菌感染」。
• 一位64岁女性患者，因甲流感染、病毒性肺炎入住ICU治疗，住院期间（7天后）突发高热、肌肉酸痛、氧合下降，查出新冠核酸阳性，肺部CT新增多发磨玻璃改变。这是流感「病毒继发新冠感染」。

今天，我将从4个方面和大家介绍「合并感染」的相关文献，包括湘雅二院中心新冠合并感染的数据。

一、新冠合并感染病原学分布

1、细菌：

我们首先主要讨论细菌感染，上海一项多中心、回顾性队列研究于2020年发表，共纳入38例原始毒株的新冠感染重症/危重症患者，进行了传统的病原学和宏基因组检测。下图中A图显示来自呼吸道的标本、B图是血标本，培养结果都表明以革兰氏阴性菌感染为主。可见细菌在呼吸道继发感染最常见，以革兰阴性菌为主。传统病原学和mNGS检测均显示肺炎克雷伯菌、肠球菌、鲍曼不动杆菌占比最高。  

柳叶刀2021年发表了一篇英国多中心、前瞻性队列研究，共纳入了1107例合并感染病原学证据的新冠患者，采用传统病原学检测。

左图深蓝色显示出患者呼吸道共感染情况。入院48小时内培养出的病原菌中，最常见的是金黄色葡萄球菌，它在呼吸道共感染中最为常见。浅蓝色区域表示继发感染，这些患者的病原学是什么？呼吸道继发感染最常见的是革兰阴性菌，如大肠埃希菌。

中间和右侧图分别是痰培养和以肺泡灌洗液为代表的深部呼吸道培养结果，深蓝色表示标本来源于重症监护患者。革兰阴性菌在重症患者合并感染最常见，病原学以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌为主。

一项纳入171例研究的Meta分析，从171262例新冠患者中，提取共感染患者1319例，继发感染2016例。得出的结论是相似的，在共感染时，主要以革兰阳性菌为主，以金黄色葡萄球菌最为常见；继发感染革兰阴性菌占比显著升高；革兰阴性菌中克雷伯菌、假单胞菌最为常见。

在ICU中，随着住院时间的延长，继发感染的病原体分布也在不断变化。意大利一项前瞻性观察性研究，2022年在INFECTION杂志发表。该研究纳入8个ICU中248例新冠患者，取肺泡灌洗液进行病原学培养。在入院初期，肺泡灌洗液中培养出革兰阳性菌（浅蓝色部分）比例较高。随着患者住院时间延长，到了8~14天这个节点，肺泡灌洗液培养出革兰阴性菌比例显著上升，革兰阳性菌的比例下降。这与我们对共感染、继发感染的认识相同。

不同人群合并感染的比例有一定差异。一项纳入24项研究的Meta分析，关于细菌感染，得出的结论是合并感染比例约3.5%，继发感染的比例为14.3%，全人群合并细菌感染约5.9%，重症人群合并细菌感染约为8.1%（这项研究纳入的不完全是ICU患者，实际我们单中心研究发现，ICU的患者感染比例非常高）。

2、真菌：

首先讲一下COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）。CAPA在ICU，特别是气管插管患者中发病率较高，患者死亡率高。欧洲CAPA病例报道相对较多，而我们国内只有零星报道。

关于毛霉感染，一项纳入982例新冠合并毛霉感染的Meta分析发现印度、伊朗等国家报道病例数较多，目前未见中国相关病例报道。毛霉菌感染的比例不低，好发于鼻、眼眶、脑、肺部，其中肺部发生死亡率最高。

新冠相关真菌感染特点：综述中提到，COVID-19相关肺曲霉病在有创机械通气中占比约10%，主要发生在肺部；COVID-19相关毛霉病，来自欧洲的研究表明在有创性机械通气患者中患病率为1~2%，多发于鼻-眶-脑、肺、胃肠道。

在2020年武汉疫情或其他散发疫情出现时，大家可能有同样的感触，认为曲霉的发生率并不低，去年年底防疫政策调整后，这个现象会更加凸显。然而目前，我们国内关于COVID-19相关肺曲霉病的报道较少。实际上，重症新冠感染人群入住ICU后、机械通气后发现曲霉、毛霉菌的比例并不低。因此，如何提高诊断阳性率、及早发现和经验治疗对未来的工作会有很大帮助。

3、病毒：

新冠病毒感染后，患者仍可以合并其他病毒感染。这是一项纳入30项研究的Meta分析，从3834例合并感染病原学证据的新冠患者，提取病毒学检测结果。在检出病毒中，发现排在第一位的是呼吸道合胞病毒、第二位是甲型流感病毒、第三位是鼻病毒，所占的比例都相当高。

针对流感，我们尚有特效药物，但其他病毒实际上并没有非常多的治疗方法，很多时候只是在等待患者恢复、很多情况下并非是单一感染的问题。

美国一项多中心回顾性研究纳入了5700例新冠患者，发现新冠合并其他病毒感染为42/1996（2.1%），其中鼻病毒、冠状病毒（非新型冠状病毒）较为常见，这是发表在JAMA上的数据。

二、新冠合并感染危险因素及对临床结局的影响

前面我们提到，新冠合并感染（细菌、真菌、病毒）的现象仍然存在且明显，相关危险因素值得我们重视，细菌方面，在上海多中心、回顾性队列研究中，有创机械通气相较于无创机械通气患者继发细菌感染比例显著升高，气管切开继发感染比例高达92.31%；此外，一些临床操作，如静脉导管、体外膜肺、持续肾脏替代治疗与高感染率相关。

真菌方面，易感因素是什么？COVID-19相关肺曲霉病（CAPA），容易合并肺曲霉菌感染的继发感染的原因有：使用糖皮质激素；COPD；入住ICU、机械通气；较大的年龄。COVID-19相关毛霉病（CAM）的危险因素包括频繁采鼻拭子（采鼻咽拭子需要沿着鼻腔逐渐深入，这样不容易损伤黏膜，要避免粗暴行为，如果频繁采集时使用的方法不正确，就容易产生黏膜损伤，导致毛霉菌感染的可能增高，我对这个观点比较赞同）、使用糖皮质激素、未控制的糖尿病、入住ICU、机械通气、男性、恶性肿瘤、实体器官移植。

现在诊治曲霉、毛霉时，大家可能会发现我们受诊治水平影响难以诊断，为了提高治愈率或改善预后，我们使用抗真菌药物时不仅仅着重于伏立康唑来治疗曲霉，因为毛霉的问题不能忽视。

再看看新冠合并感染「对临床结局的影响」，根据上海多中心、回顾性队列研究，发现在重症/危重新冠患者中，继发感染者60天出院率低于有继发感染者，继发感染者60天死亡率高于有继发感染者。

另外的研究结果也提到合并感染患者入住ICU的频率更高、与未感染的患者相比，继发感染患者的住院时间更长，死亡率更高。

三、新冠合并感染抗生素的使用

截至2021年，一项纳入154例研究的Meta分析显示，在新冠患者全人群中，抗生素使用率为61.5%，成年人群体中，抗生素使用率达83.4%；在ICU患者中，抗生素使用率达86.4%。

中国的情况估计不会更低，呼吸科在管理新冠患者时，抗生素的使用相对谨慎。然而去年新防疫政策实施后，在感染人数激增的时期，单纯新冠感染、没有基础疾病的新冠患者使用抗生素率非常高，而且使用的还不是较为初级的抗生素。

回顾下中国成人2019冠状病毒病的诊治与防控指南：1、不推荐 COVID-19成人患者常规抗细菌与抗真菌治疗。2、对于重型和危重型 COVID-19 成人患者，如果有合并呼吸道细菌感染的临床证据，可经验性使用抗细菌治疗；如有细菌感染的病原学证据，应进行目标治疗。3、推荐针对具有真菌感染高危因素的重型和危重型 COVID-19患者，积极查找真菌感染证据，密切监测。

2023年1月13日，世卫组织发布新冠临床管理指南：首先，COVID-19患者入院时合并细菌感染的可能性低，不应将经验性抗生素治疗作为入院时的标准治疗，除非强烈怀疑细菌感染且COVID-19诊断未得到证实。在ICU收治的患者中，细菌继发感染的发生频率高，因此在这一人群中应考虑经验性抗生素治疗。对于病情严重的患者，可以及早和适当的根据临床诊断、流行病学和易感性经验性抗微生物药物治疗。经验性抗生素治疗应根据微生物学结果和临床判断降级。定期检查静脉给药转为口服给药的可能性，并根据微生物学结果提供有针对性的治疗。

四、本中心新冠合并感染数据

这是本中心单中心、回顾性数据，共纳入我院各大ICU新冠感染患者180余例，排除急性病程入院（心脏骤停、急性心肌梗死、住院时长<24h等），排除转科引起重复，共收集到有效病例100例。

这100例患者病原学检测方法包括传统病原学和mNGS，80%存在病原学检测阳性。可见新冠合并感染的情况也并不少见（当时很难区分共感染和继发感染），结果显示，细菌最为常见，其中革兰阴性菌占细菌感染绝大部分，细菌依次为鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等。真菌依次为：白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌和曲霉。我们难以确定发现的真菌是否为致病菌，回顾性研究无法证实，也无法从病历中判断是定植还是致病。

针对病原学相关治疗情况，研究中96位患者使用抗细菌、抗真菌或抗病毒药物，仅4人未使用任一以上药物。绝大多数患者使用抗细菌药物，部分患者在此基础上使用抗真菌、抗病毒药物。总计共96例使用抗细菌药物、40例使用抗真菌药物、56例使用抗病毒药物；单纯使用抗细菌药物有32人，1人单独使用抗病毒药物，无人单用抗真菌药物。

合并使用的情况：31人同时使用抗菌、抗真菌、抗病毒药物；24人同时使用抗细菌、抗病毒药物；9人同时使用抗细菌及抗真菌药物。我们通过计算发现这些患者的死亡率很高，超过了50%。

最后总结一下

1、新冠合并感染的病原体主要是细菌。新冠共感染中，以金黄色葡萄球菌为代表的革兰阳性菌为主。新冠继发感染中，以革兰阴性菌为主，常见病原体有大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等。

在ICU合并感染中，革兰阴性菌最为常见，常见病原体与新冠继发感染相似。

2、新冠合并感染的危险因素：机械通气是继发感染的危险因素。管路留置（静脉置管、ECMO、CRRT）与高感染率相关。

真菌感染危险因素多。常见激素使用、入住ICU、机械通气等等。

3、新冠合并感染对临床结局的影响：继发感染会增加院内死亡率、延长住院时间、增加ICU入住率等。

4、抗生素使用情况及指南：目前抗生素使用不够规范，对于普通人群来讲，新冠合并感染率较低，但抗生素使用率高。目前，除非高度怀疑或有临床证据，国内外指南推荐新冠患者不常规使用抗生素；ICU患者可经验性使用抗生素。

参考文献 （可上下滑动浏览）

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讲者介绍

罗红

教授，一级主任医师，博士生导师；中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科主任、危重症亚专科主任；中华医学会呼吸病学分会呼吸危重症学组委员；中国医师协会内科医师分会委员；中国医师协会呼吸医师分会危重症医学工作委员会副主任委员；中国残疾人康复协会肺康复专委会常委兼ICU肺康复学组副组长；湖南省医师协会呼吸医师分会会长；湖南省医学会呼吸病学专业委员会副主任委员。

卢向阳

博士研究生在读，导师罗红教授，现就读于中南大学湘雅医学院临床医学八年制。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理，感谢卢向阳老师的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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