摘要

变应性支气管肺曲霉病（ABPA）为烟曲霉过敏所致的变应性肺部疾病。近年来对ABPA研究逐渐深入，检测方法日趋完善，国内外诊断标准也持续更新，包含了基础疾病、免疫检测、影像学、病理学检查等方面。了解ABPA诊断指标的临床意义，有助于提升ABPA的早期识别和诊断能力，避免不可逆性支气管肺损害、改善肺功能，避免不良预后。

变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是烟曲霉过敏引起的一种变应性肺部疾病，哮喘患者中ABPA发生率约为2.5%［1］。1977年Rosenberg及Patterson首次提出了ABPA的7条主要诊断标准［2］。2013年国际人类及动物真菌学会（The International Society of Human and Animal Mycology，ISHAM）对既往诊断标准进行了梳理，确定了主要诊断标准和次要诊断标准［3］。2016年Agarwal又在ISHAM标准的基础上，提出了新的ABPA诊断评分系统，对不同的诊断条目赋予了相应的权重［4］。2017年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组结合我国实际情况，制定了《变应性支气管肺曲霉病诊诊治专家共识》，并于2022年进行更新［5］，提高了我国ABPA的诊治水平。目前多数诊断标准中包括基础疾病、免疫检测、影像学、病理学检查四方面内容，本文就上述ABPA诊断指标临床意义进行探讨，了解其变迁有助于提高对ABPA诊断的认识，减少误诊和漏诊。

一、基础疾病

基础疾病是ABPA诊断的基石，ABPA最早见于对曲霉菌过敏的支管哮喘患者［2，6］。后来发现类似的临床表现也可见于囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）患者［7］，因此目前多数ABPA诊断标准中将支气管哮喘［2, 3，6，8, 9, 10, 11, 12, 13, 14］及CF［8，12，15］列为ABPA的主要基础疾病。然而Ishguro等［16］发现符合ABPA病理诊断的患者中约41%不伴有CF及哮喘，公丕平等［17］统计国内病例报道的ABPA患者中20%无哮喘病史，其他结构性肺病如慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）［18, 19, 20］、非CF支气管扩张［20, 21］均可继发ABPA，气道清除能力下降所致曲霉菌定植生长可能是此类患者继发ABPA的机制［3］。2016年Agarwal等［4］提出的诊断标准及2017、2022年中国专家共识中将慢阻肺、纤维空洞性肺结核、支气管扩张等结构性肺病列入诊断标准［5］。对于原发病控制不佳的慢阻肺、支扩等患者应定期监测血常规、IgE，及时筛查ABPA相关指标，避免延误诊断。

二、免疫检测

1. 血清总IgE（total immunoglobulin E，tIgE）：tIgE升高是ABPA患者的重要特征，tIgE水平在ABPA、真菌致敏性严重哮喘（severe asthma with fungal sensitization，SAFS）以及慢性空洞性肺曲霉菌病（chronic cavitary pulmonary aspergillosis，CCPA）患者中存在明显差别，因此tIgE是诊断ABPA的重要指标。tIgE的诊断界值在不同的诊断标准中差异较大，Rosenberg-Patterson标准早期使用1 500 μg/L，后调整为1 000 μg/L（1 000 μg/L=417 U/ml）［22］，近年来诊断标准中多使用1 000 U/ml，也有部分诊断标准使用500 U/ml作为界值（表1）。真菌过敏原的反复免疫学刺激可导致非ABPA患者的tIgE增加，界值过低会影响诊断的特异性。分别以417、500、1 000 U/ml作为诊断疾病界值，其特异度差异有统计学意义［23, 24］。日本的全国性研究提示1/3患者tIgE水平<1 000 U/ml［25］，尤其是在无支气管哮喘的患者，因此诊断界值过高可能导致漏诊，建议诊断ABPA时采用1 000 U/ml的界值以提高特异度，早期患者筛查时可使用417或500 U/ml的界值。临床表现典型的患者不应拘泥于tIgE是否严格超过1 000 U/ml，而应综合根据患者病情作出全面评估。我国《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识（2022年修订版）》［5］中建议如果满足其他诊断条件，tIgE<1 000 U/ml也可考虑诊断。tIgE监测可用于患者的筛查与随访，tIgE下降25%提示治疗有效，较基线水平升高50%~100%则提示病情加重或复发［28］。但tIgE水平与支气管扩张严重程度等临床指标并不相关［29］。

2. 过敏原体内检测：包括点刺试验（skin prick test，SPT）及皮内试验，皮肤点刺试验因简单方便，目前临床应用更广。烟曲霉速发型皮肤超敏反应阳性提示存在烟曲霉特异性IgE（specific immunoglobulin E，sIgE）［30］，检测方法快速、简单、费用低，仍是诊断曲霉菌致敏的传统方法［5］。但由于体内检测需要标准化抗原和规范的操作流程，且有发生严重过敏反应的风险，其应用存在一定局限性。皮内试验敏感度仅为88%~94%［4］，只进行SPT检测假阴性风险为25.0%~45.2%，只进行血清sIgE检测假阴性风险为13%~34%，因此需结合烟曲霉sIgE综合分析［31］。

3. 烟曲霉sIgE：是诊断烟曲霉致敏的体外检测方法，烟曲霉致敏是诊断ABPA的必备条件之一，目前大部分诊断标准中烟曲霉sIgE测定或过敏原体内试验阳性均可作为烟曲霉致敏的依据，但二者结果并不完全重合，烟曲霉致敏体外及体内检测阳性结果的一致性仅为54%（产黄青霉仅为29%）。相比于SPT，sIgE的优势在于可对过敏原进行定量检测，检测结果不受皮损及药物等影响［31］。sIgE测定的敏感度要高于过敏原皮内注射（99.2%比82.2%），但特异度较差（72.4%比81.5%）［24］。

近年来的诊断标准中多推荐使用荧光免疫（ImmunoCAP自动化检测平台）检测sIgE，检测结果一般表示为kUA/L（kilounit of antibody，抗体千单位，1 kUA/L sIgE=0.994 U/L tIgE），诊断界值设定为0.35 kUA/L。烟曲霉致敏哮喘患者与ABPA患者的烟曲霉sIgE阳性率差异无统计学意义［32］。sIgE对伴有支气管扩张的ABPA患者的敏感度更高［33］，而与病原定植无明显关联，与是否培养出烟曲霉或其他曲霉菌种无关［33］。烟曲霉sIgE与多种曲霉（黑曲霉、黄曲霉、土曲霉）存在交叉反应［34, 35, 36, 37, 38］，其诊断效能尚需更多研究确定。

4. 烟曲霉重组抗原特异性IgE：烟曲霉sIgE、sIgG及沉淀抗体均应用烟曲霉粗提取物作为抗原检测血清抗体反应，真菌培养条件及提取方法、提取物来源（滤液、菌丝及分生孢子）、菌株不同可导致抗原谱出现显著差异［37］。抗原制备过程中糖基化及蛋白水解过程，菌株变异，不同曲霉之间、曲霉与其他真菌及细菌之间的交叉反应也会影响诊断效力。使用分子生物学技术制备的重组抗原则避免了粗提抗原的上述缺点，其抗原特异度、一致性更好［15］。

国际免疫学会联盟过敏原命名小组委员会提出了统一的过敏原命名系统，以属的前三个字母以及种的第一个字母用来标志产生过敏原的生物体，依据蛋白发现的先后以阿拉伯数字排序［35］。目前常用的烟曲霉分子变应原包括Aspf1、Aspf2、Aspf3、Aspf4、Aspf6（表2）［39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56］。

联用重组抗原sIgE检测可提高诊断效率，但不同学者提出的重组抗原sIgE组合并不相同。Tanimoto等［54］的研究提示，当诊断界值为0.7 kUA/L时，联合Aspf1sIgE及Aspf2sIgE检测可提高敏感度（77%）的同时保证特异度（85%）。Knutsen等［28］的研究提示，抗Aspf3 sIgE及Aspf4 sIgE具有最佳的敏感度与特异度。Crameri等［49］的研究提示Aspf4 sIgE联合Aspf6 sIgE对于ABPA的诊断具有90%的敏感度以及100%的特异度。Casaulta等［44］的研究提示tIgE（>1 000 U/ml）联合Aspf4 sIgE和（或）Aspf6 sIgE诊断经典ABPA敏感度为64%，特异度为100%。未来还应进一步验证重组抗原sIgE检测的效力，联合检测的时机、适宜方案及适用人群。

5. 血清沉淀抗体：见于早期ABPA诊断标准中，血清沉淀抗体阳性提示烟曲霉及黄曲霉sIgG水平升高，与黑曲霉及土曲霉无明显相关［57］。沉淀抗体敏感度不佳（22.6%~68.3%）［25，38，57, 58］，已逐渐被酶联免疫吸附（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）及自动抗体检测烟曲霉sIgG（如ImmunoCAP方法）取代。

6. 烟曲霉特异性IgG（sIgG）：ELISA［44，59］及ImmunoCAP［57, 58，60, 61］为目前常用的sIgG检测方法。ELISA检测sIgG相比于免疫电泳检测血清沉淀抗体更加敏感［62］，还可识别非沉淀抗体［60］。ImmunoCAP检测更加标准化，可将诊断敏感度自27%提升至89%［63］。

烟曲霉sIgG检测有助于区分ABPA与非ABPA患者［64］，在伴有支气管扩张的ABPA患者中sIgG敏感度更高［33］，在肺曲霉球及侵袭性曲霉菌病患者烟曲霉sIgG也可升高［65］，与痰曲霉菌培养阳性率相关［25，57］，但与培养出的曲霉菌菌属类型无关［33，37，57］，因此，烟曲霉sIgG可能作为病原菌定植的提示指标。

目前烟曲霉sIgG尚无统一的诊断界值，ImmunoCAP法常用界值为26.9 mgA/L［63］，也有学者提出依据年龄区别诊断界值（<55岁的患者界值为60 mgA/L，≥55岁的患者界值为45 mgA/L）［58］。在不同的研究中，由于对照组的选取、人群的基础疾病特征、检测方法及界值的不同，sIgG对ABPA的诊断效能存在巨大差异。

烟曲霉sIgG阳性印度的一项研究显示，sIgG滴度变化与激素治疗及病情恶化呈相反趋势［63］，因此sIgG不适合作为ABPA的治疗监测指标。

三、影像学特点

ABPA的早期表现常为游走性肺部浸润影、气道黏液嵌塞、支气管扩张，晚期可出现纤维化和肺萎陷。中心性支气管扩张曾被认为是ABPA的特征性影像表现，但其诊断敏感度仅为37%［66］，且33%~43%的支气管扩张至外周［67］，因此，中心性支扩现不再作为ABPA的特征性表现。高密度黏液栓为ABPA的特异性表现，与血清学严重程度及加重风险相关［68, 69］。约1/3的患者胸部高分辨CT（high-resolution computed tomography，HRCT）正常［67］，因此，多数ABPA的诊断标准以免疫学指标作为主要诊断标准。一项近期的研究以中心性支气管扩张、扩张支气管的黏液栓塞、牙膏征、斑片状浸润影及小叶中心结节为6个基本特征建立预测模型，其AUC为0.886，具有较好的预测效率［70］。

四、病理诊断

1952年Hinson就描述了典型的ABPA患者痰液或支气管分泌物的黏液栓中发现烟曲霉生长和Charcot-Leyden结晶。ABPA患者病理学特征包括气道黏膜嗜酸性粒细胞浸润、中心性支气管扩张、富含嗜酸性粒细胞及真菌菌丝浸润的黏液栓［71］。其中后者为最主要的病理特征［72］，黏液栓结构呈平行于栓周的层状结构，与哮喘黏液的旋涡状或螺旋状排列具有明显区分［73］，很少出现在慢性肺曲霉病中［72］，可作为APBA的特异性诊断标准。

既往ABPA的诊断标准中更多强调了ABPA相关的免疫学特征，2021年日本ABPA的诊断标准中再次强调了病理诊断的重要性，将支气管黏液栓中存在嗜酸性粒细胞炎症及真菌菌丝及痰培养或支气管灌洗液中出现真菌菌丝生长也重新纳入诊断标准，突出了ABPA的真菌学特征，其敏感度（94.4%）较既往Rosenberg-Patterson 标准（敏感度49.2%）及ISHAM（敏感度82.7%）明显提高［14］。除了经典的气道黏膜活检标本，患者自行咳出或经支气管镜吸出的气道内黏液栓也可用于病理检查［14］，但病理诊断标准在临床的适用性和普及性尚需要进一步验证。

五、诊断标准比较

常见诊断标准见表3，诊断标准的变迁体现了对ABPA认识的不断深入及检测技术的进步。Rosenberg-Patterson标准应用最为广泛，研究表明其敏感度及特异度优于ISHAM标准［23］，Greenberger的最低诊断标准与其具有良好的相关性。当Rosenberg-Patterson诊断满足6条主要标准时，敏感度及特异度最佳，主要诊断标准符合5条特异度就会下降（87%），主要诊断标准符合7条时敏感度降低（39.3%）［74］。Saxena等［24］的研究则提示在66岁以下患者中ISHAM标准在敏感度（分别为89%、81%）和特异度（分别为99%、98%）方面的表现略好于Patterson标准，ISAHM标准中tIgE阈值降至500 U/ml时敏感度及特异度可达100%。但这些标准中均未纳入病理学诊断，也未能明确ABPM的诊断标准。Asano等［14］研究显示Rosenberg-Patterson标准对于病理符合（黏液栓中发现菌丝）ABPM的患者诊断的敏感度仅25.3%，ISHAM标准诊断敏感度为77.2%，而日本标准敏感度为89.9%，三个标准的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.85、0.90和0.98；Rosenberg-Patterson标准中基础疾病仅包含哮喘，因此无法诊断无哮喘及囊性纤维化的ABPM患者，ISHAM标准和日本标准对诊断无哮喘的ABPM的敏感度分别为76.8%和85.7%。不同诊断标准的敏感度及特异度还需要在更大规模的人群中进行评价。

自1977年Rosenberg诊断标准提出至今，ABPA的诊断标准不断更新。ABPA基础疾病不断扩展［4，27］，纳入更多结构性肺病。随着检测方法的进步和标准化，tIgE界值趋于一致，血清沉淀素反应逐渐被曲霉菌特异性IgG替代。曲霉菌特异性IgE应用日趋广泛，重组抗原sIgE的检测有助于进一步提升ABPA诊断水平。但从全球角度来看，由于不同的研究纳入的受试者人群及统计方法的差异，目前各个免疫学指标的诊断界值仍存在差异，需要进一步明确。新的新生物标志物如特异性细胞因子水平、嗜碱性粒细胞活化试验等基于细胞的检测仍在探索中。临床上还应提高对ABPA病理诊断的重视，进一步提高诊断的特异度和敏感度［14］。虽然sIgE检测具有较高的诊断敏感度，但临床检测普及度不高。在临床实践中，应结合我国各级医院的检测能力，将外周血嗜酸性粒细胞计数、tIgE等常见指标作为ABPA初筛检测，对哮喘患者及具有ABPA特征的慢阻肺、支气管扩张患者及早筛查外周血嗜酸性粒细胞计数、tIgE，如有异常进一步完善曲霉菌相关抗体sIgE、sIgG检测、胸部影像学及病理学检查明确诊断。制定符合我国国情的诊断标准和诊断流程，提升ABPA的早期识别和诊断能力，改善患者预后。

参考文献（略）

作者：马一凡 马艳良 陈希 张平安 张茉沁；单位：北京大学人民医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 马一凡, 马艳良, 陈希, 等. 变应性支气管肺曲霉病诊断指标探讨 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(6) : 624-631. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20221124-00925.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」（ID：cmjlung）

原链接戳：【综述】变应性支气管肺曲霉病诊断指标探讨

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