哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的遗传关联和结构（Genetic Associations and Architecture of Asthma-COPD Overlap）

目的与背景

哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）均是全球范围内常见的慢性呼吸道疾病。两者虽发病过程不同，但在临床病理特征上具有一些共同特征，包括不同可逆程度的气流阻塞及气道慢性炎症。部分患者同时具有两种疾病的特征，被定义为哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠（asthma-COPD overlap，ACO）。研究表明ACO 患者的临床预后较单独患哮喘或COPD的患者明显更差。

除环境因素外，遗传因素在哮喘和COPD发病过程中也发挥着重要作用。近年来全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）发展为我们从遗传变异的角度对疾病生物学和潜在治疗策略的理解提供了重要信息。

研究问题

ACO的遗传结构是什么？ACO的遗传风险的决定因素与COPD或哮喘的风险决定因素是否不同？

方法

所有研究数据均来自于UK Biobank数据库。ACO病例被定义为患者自我报告哮喘同时符合FEV₁/FVC＜70%及GOLD 2级以上的气流受限（FEV₁＜80%预计值）；α-1抗胰蛋白酶缺乏症的病例除外。健康对照组未患哮喘或COPD且肺功能符合FEV₁/FVC＞70%，FEV₁＞80%预计值。另外两个对照组分别为仅患哮喘或COPD的患者。

第一阶段：经筛选纳入8068例ACO 患者及40360例健康对照者。组间的差异遗传信号阈值被定义为P<5*10⁶。其他两个数据集，包括16762例仅有COPD的患者及26815例仅有哮喘的患者的遗传数据用于信号优先级分析，即确定变异与COPD和/或哮喘相关的程度。优先级分析的P＜0.01。过滤后7693381个变异被纳入分析。

第二阶段：1）第一部分中识别的显著差异性SNP在另外12个独立研究队列汇总的数据集中进行验证，验证组包括4301例ACO患者及48609例健康对照；2）对上述结果进行发病年龄及吸烟史的校正，并利用连锁不平衡得分回归（linkage disequilibrium score regression，LDSC）进行生物信息学分析。

结果

1）在ACO患者及健康对照组中识别出83个差异性SNP（P<5*10^-6）；经过信号优先级分析后，即排除仅与哮喘或仅与COPD相关的变异之后，仍有31个SNP保留显著性差异（P＜0.01），并被纳入第二阶段分析。

2）将上述结果在另外12个独立的研究队列中进行验证，31个差异性SNP中有26个与第一阶段结果保持一致。亚组分析显示31个差异性SNP在儿童时期起病的哮喘和成人起病的哮喘患者中具有相同的效应值（R=0.883），在吸烟者和从未吸烟者中也得到类似结果（R=0.911）。

将第一阶段及第二阶段的结果汇总进行固定效应meta分析，最终识别出8个最显著的SNP（P＜5*10^-8，图1），包括：rs80101740，rs35570272，rs16903574，rs2584662，rs1837253，rs6787279，rs9273410，rs3749833（表1）。具体如下。

图1 UK Biobank 差异基因分析信号选择流程图

表1 ACO的8个全基因组信号

其中rs80101740具有最大的后验概率（0.77），该SNP既往从未在哮喘、COPD或与肺功能相关的研究中被报道；而另外7个SNP分别与GLB1, FAM105A, PHB, TSLP，IL17RD，HLA-DQB1，C5orf56基因相关，这些基因在既往研究中均曾被报道与儿童或成人起病的哮喘或过敏性疾病，和/或肺功能及COPD相关；表达数量性状位点（eQTL）分析显示GLB1基因编码的蛋白参与骨骼发育、成骨过程；HLA-DQB1编码参与抗原呈递的MHC II。其等位基因与多种炎症和自身免疫性疾病相关；C5orf56位于5号染色体的细胞因子基因簇上，编码IL3、IL4和IL5，参与 II型炎症反应。

3）LDSC显示，血嗜酸性粒细胞计数与ACO中度相关（rg=0.292; P=4.87×10^-11），与嗜酸性粒细胞计数与哮喘的相关性近似（rg=0.371；P=3.15×10^-7），而嗜酸性粒细胞与FEV₁/FVC（rg=0.070；P=0.002）及COPD（rg=0.130；P=4.83×10^-6）的相关性较小（图2）。

图2 连锁不平衡分数回归分析的遗传相关性

结论

该研究是迄今为止最大规模的ACO全基因组关联研究，确定了与ACO相关的8个遗传信号，代表了易患2型炎症和哮喘严重长期后果的基因位点。

表明了ACO受一系列共同基因的影响，包括主要影响哮喘、主要影响固定气流阻塞的遗传变异，生物学途径涉及先天性和适应性免疫以及潜在的骨骼发育，但仍有一些遗传信号的生物学功能尚不清楚。

原文摘要

Abstract

Background: Some people have characteristics of both asthma and COPD (asthma-COPD overlap), and evidence suggests they experience worse outcomes than those with either condition alone.

Research question: What is the genetic architecture of asthma-COPD overlap, and do the determinants of risk for asthma-COPD overlap differ from those for COPD or asthma?

Study design and methods: We conducted a genome-wide association study in 8,068 asthma-COPD overlap case subjects and 40,360 control subjects without asthma or COPD of European ancestry in UK Biobank (stage 1). We followed up promising signals (P < 5 × 10^-6) that remained associated in analyses comparing (1) asthma-COPD overlap vs asthma-only control subjects, and (2) asthma-COPD overlap vs COPD-only control subjects. These variants were analyzed in 12 independent cohorts (stage 2).

Results: We selected 31 independent variants for further investigation in stage 2, and discovered eight novel signals (P < 5 × 10^-8) for asthma-COPD overlap (meta-analysis of stage 1 and 2 studies). These signals suggest a spectrum of shared genetic influences, some predominantly influencing asthma (FAM105A, GLB1, PHB, TSLP), others predominantly influencing fixed airflow obstruction (IL17RD, C5orf56, HLA-DQB1). One intergenic signal on chromosome 5 had not been previously associated with asthma, COPD, or lung function. Subgroup analyses suggested that associations at these eight signals were not driven by smoking or age at asthma diagnosis, and in phenome-wide scans, eosinophil counts, atopy, and asthma traits were prominent.

Interpretation: We identified eight signals for asthma-COPD overlap, which may represent loci that predispose to type 2 inflammation, and serious long-term consequences of asthma.

Keywords: COPD; asthma; epidemiology; genome-wide association study; spirometry.

译者

黄婷婷

北京协和医院呼吸与危重症医学科2020级博士研究生，师从高金明教授，所在课题组主要研究方向为慢性气道疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病等。

审核

王珞

北京协和医院呼吸与危重症医学科主治医师，医学博士。历任内科住院医师、总住院医师。所在课题组主要从事呼吸系统感染与危重症的临床和基础研究。

作者：John C, et al.；

文献来源：Chest. 2022; 161(5):1155-1166 DOI：10.1016/j.chest.2021.12.674

本文转载自订阅号「协和呼吸」

原链接戳：哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的遗传关联和结构 | 引经据典[117] · 协和呼吸

本文完

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