引言

肺曲霉病近年来在临床愈发多见，病因多有宿主因素，常见的有免疫抑制状态或肺基础病。今天分享的这位患者诊断为肺曲霉病，肺部独立结节病灶，但经验性抗生素及对症治疗后并无好转，此时应如何追索患者潜在的宿主因素？面对肺曲霉病，绝大多数疾病都适用于「一元论」，但前提是什么？诊疗过程中要注意到，这种疾病的表型多样，不同表型之间可相互转化或合并出现。继发于肺局部问题的曲霉感染常见于哪些情况以及风险在哪？此病例中，更多可体现出诊疗思维的准确与否可能是最终能诊断隐藏在肺曲霉病背后元凶的关键所在。

患者反复咯血4个月，无明确的急出病……肺部独立结节病灶，经验性抗生素及对症治疗后并无好转，应作何考虑？

卷宗1

基本资料：男性患者，52岁，江苏南京人，主诉「间断痰血4个月」于2017年10月24日入住南京市江宁医院呼吸与危重症医学科住院部。

讲述者：卢鑫

患者从2017年6月底开始，无明显诱因出现痰中带血，鲜红色，轻度咳嗽，少量白黏痰，晨起较明显，无发热、胸痛、胸闷、黑曚、晕厥症状。入院前胸部CT检查提示左下肺占位，为求进一步治疗入我院。起病以来，患者精神、睡眠一般，食欲可，二便正常，体重未见明显变化。患者既往体健，无特殊不良嗜好，无特殊家族史。

入院后首先进行体格检查：T 36.6℃，P 87次/分，R 16次/分，BP 118/74mmHg，SPO₂ 98%（未吸氧）。无皮肤瘀斑，双肺叩诊清音，双肺呼吸音清晰，双下肺未闻及干湿性啰音，未闻及Velcro啰音，未闻及胸膜摩擦音。心律齐，心音无明显增强和减弱，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平软，无肝脾肿大，全腹无压痛及腹肌紧张。双下肢无浮肿。

实验室检查，常规指标：血尿粪常规均无显著异常。病原学及肿瘤相关指标请看第二份卷宗：

卷宗2

病原学及肿瘤相关指标：

【感染相关指标】红细胞沉降率（ESR）、白细胞（WBC）正常，痰涂片 少量G-杆菌，痰细菌及真菌培养阴性。

【传染四项】乙肝三对、丙肝、HIV、TP（-）。

【真菌】血1，3-β-D葡聚糖检测（G实验）、半乳甘露聚糖抗原检测（GM实验）、隐球菌荚膜多糖抗原正常。

【病毒】呼吸道病原体抗体九联检（-）。

【结核】PPD皮试（-）、痰抗酸染色阴性、γ-干扰素释放试验（-）。

【肿瘤标记物】血肿瘤标志物全套正常。

患者入院第二天，支气管镜检查见：左下叶白色新生物完全堵塞管腔，表面覆盖白色坏死物，质地硬，予活检。（下图1-4）

图1：治疗前胸部CT；图2：治疗后1个月胸部CT示肺部病灶无明显变化；图3 ：胸部CT示术后改变；图4：第一次支气管镜见：左下叶白色新生物完全堵塞管腔，表面覆盖白色坏死物。

镜下肺活检病理结果显示：（左肺下叶）少许坏死组织中见有霉菌菌丝及孢子。（下图1-6）

图1-4：（参考前述.此处略）；图5：第二次支气管镜检查，见左下叶白色新生物阻塞管腔，坏死物质较前减少，表面呈菜花样新生物；图6：第一次支气管镜活检肺组织病理见曲霉菌丝及孢子（HE，×200）。

进行临床特点回顾：1.症状-间断痰血4个月，无明确伴随症状，结合并理曲霉感染可以解释目前持续存在的咯血症状；2.体征-肺部病灶局限于局部，可以无明确阳性体征；3.辅助检查-胸部CT提示肺部独立结节病灶。无明确恶性依据，镜下可见明确管腔阻塞，镜下活检病例查见曲霉菌丝生长及炎症改变。

已明确肺曲霉感染，肺结节病灶仍无法排除恶性可能……抗真菌治疗2个月，手术切除病灶后病理示左肺鳞癌Ⅰb期

讲述者：晋发

总结该病例特点：中老年男性，慢性起病，反复咯血4月入院，无明确急出病，肺部CT示肺部独立结节病灶，经验性抗生素及对症治疗后无好转。本例以肺结节病灶及咯血为切入点，首先判断是恶性疾病还是良性疾病。若是恶性疾病主要考虑是否肺癌？ 

肺癌是慢性咯血的常见病因之一，患者目前的年龄正好处于肺癌好发年龄段，且肺部以单发结节病灶为特征，支气管镜下见官腔阻塞，这些特征均符合肺癌。但是，患者的胸部CT无相关肺癌常见影像学特征，比如分叶征、毛刺征、棘状突起、血管集中征及纵隔肺门淋巴结肿大征象，并且肿瘤标志物正常，前期反复支气管镜EBUS-GS活检病理均未查见明确恶性依据。

良性疾病考虑范畴较多，肺结核、肺炎性假瘤、肺错构瘤、肺隐球菌病……均当考虑是否支持。首先肺结核，我国为结核高负担国家，结核感染率高，人群普遍易感，咯血为肺结核常见症状，肉芽肿性炎可表现为肺结节病灶。然而该患者无典型结核中毒症状，肺结核影像学呈多形性，患者仅为近肺门独立结节病灶，无卫星灶，PPD、痰抗酸染色、结核感染T淋巴细胞、BALF抗酸检测均为阴性。支气管镜活检病理无结核典型改变。

肺炎性假瘤是由炎性细胞组成的肉芽肿，可呈现孤立性肺结节或肿块影像学表现，边缘可境界清楚或毛糙不规则。但炎性假瘤多位于胸膜下，该患者的病灶位于肺门且对局部支气管产生阻塞影像，并不符合炎性假瘤常见发病部位。而且患者病程初期并无明确急性感染过程；肺错构瘤的影像学特征是病灶边界清楚，病灶内部密度均匀。但肺错构瘤一般位于肺的外围区，本案例的病灶位置并不符合，且增强CT强化多不明显，因此可排除；肺隐球菌病可表现为肺实质单发或多发结节病灶，边界可模糊不清，可无明确宿主因素，该患者应常规进行肺隐球菌病的鉴别诊断。但隐球菌荚膜多糖抗原阴性，患者的组织病理不支持。

根据以上判断，患者入院后予「哌拉西林舒巴坦、左氧氟沙星」抗感染及止血治疗，后组织病理提示为肺曲霉感染。此后第五天开始，予伊曲康唑注射液 200mg 静滴 2次/天，次日改为200mg 静滴 1次/天，治疗2周后症状好转改为伊曲康唑胶囊 0.2 g 口服 2次/天序贯治疗。

接下来的治疗方案：

1.抗真菌治疗同时，肺结节病灶仍无法排除恶性可能，第20天行正电子发射计算机断层显像（PET/CT）检查：左下肺近肺门部软组织结节，FDG代谢增高SUV11.5，左肺斑片影，结合病史，考虑感染可能性大；

2.右中肺小结节，FDG代谢未见增高；

3.直肠条形FDG代谢增高影，考虑生理性摄取可能；

4.入院第21天，行第二次支气管镜检查，镜下见左下叶白色新生物阻塞管腔，表面呈菜花样，活检病理示坏死组织及炎性渗出物。治疗后患者痰血症状好转，未发现肿瘤依据。至此基于未发现明确肿瘤依据，抗真菌治疗后症状好转，第25天复查胸部CT（下图）示肺部病灶较前无明显变化。患者第27天出院，建议继续抗真菌治疗、门诊随访。

患者接受抗真菌治疗2个月后停药，后外院复查胸部CT肺部病灶稳定，给予手术切除，术后病理示鳞癌，评估分期左肺鳞癌Ⅰb期。2013年1月至4月行术后吉西他滨+奈达铂(GP)方案（吉西他滨1.8 d1、5+奈达铂 120 mg d1）辅助化疗。2018年7月29日来院随访1次，复查胸部CT示左肺癌术后改变（下图）。后该患者失访。

临床表现和影像学检查均缺乏特异性的肺鳞癌合并慢性坏死性肺曲霉病，从诊治过程中获得哪些经验与启示？

讲述者：杨健

本患者最终诊断为：肺鳞癌合并慢性坏死性肺曲霉病。诊断依据有三：

1、基本特征：中老年男性，慢性病程；

2、临床表现：反复咯血为主要临床症状，无明显阳性体征；

3、辅助检查：

①　第一次支气管镜下见管腔阻塞伴坏死物附着，活检病理明确肺曲霉感染及炎症改变。第二次支气管镜病理仍为炎性改变。

②　肺结节术后病理明确鳞癌。

对本案例的诊治，团队获得的经验与体会如下：

随着免疫抑制人群的增加，真菌感染发生率呈现明显上升趋势[1]。曲霉在自然界广泛存在，肺脏为最易受累的内脏器官。近年来由于造血干细胞、实体器官移植、肿瘤化疗的广泛开展侵袭性肺曲霉病（IPA）的发病率明显升高，死亡率居高不下[2]。肺癌是一类重要的实体器官恶性肿瘤，2010年我国肺癌的发病率及死亡率均居癌症之首[3]。肺癌是发病率及死亡率均居于首位的恶性肿瘤。在一定情况下，两种疾病可相伴相生。在肺癌患者接受肿瘤化疗等治疗后可能导致机体免疫抑制状态，从而继发真菌感染，但在初诊肺癌且未出现免疫抑制情况下伴发肺曲霉感染病例报道较少。

肺癌伴CNPA临床表现缺乏特异性，有一定隐匿性，容易漏诊其中一种疾病，本例患者首次支气管镜即确诊肺曲霉病，以肺曲霉病可以解释咯血症状，但影像学表现为球形病灶，抗真菌治疗后病灶无明显吸收，未放弃进一步明确病变性质的努力，积极寻求外科治疗，才避免了肺癌的漏诊，诊断肺癌合并肺曲霉病，患者无明显免疫抑制。空洞型肺癌合并真菌感染较多见，而非空洞肺癌合并癌旁曲霉病极少被人关注，相关病例非常少，且漏诊率高。有学者对非空洞肺癌合并癌旁曲霉病文献进行了分析，提取病例21例，其中有13例初诊为「肺炎」、「肺结核」、「肺曲霉病」而漏诊肺癌，平均误诊时间为12周[4]，肺癌诊断的延误将直接影响患者预后。有文献报道首诊肺癌延误曲霉感染的诊断[5]，可以预见一旦抗肿瘤治疗导致机体免疫功能受损，继而诱发曲霉侵袭可能导致患者病程延长甚至死亡。两种疾病伴生的情况下，任何一种疾病的漏诊，都将带来致命危险，所以临床医师应提高警惕性。

肺曲霉感染的临床分类包括变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）、曲霉球（aspergilloma）和侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）[1，6]，由机体分离的致病曲霉全基因序列分析发现，感染人体后呈现何种疾病类型与病原体无关[7]，而是取决于机体免疫状态与基础疾病[8]。免疫抑制状态人群可表现为IPA，超敏者可表现为ABPA，寄植状态表现为曲霉球，而介于侵袭感染与寄植之间则可表现为CNPA[9]。明确疾病类型对抗真菌治疗的选择及疗程尤为重要，本文所报道的这一病例无明显免疫抑制，临床表现逍遥，根据其有限侵袭的特点临床分型倾向于CNPA。施毅教授对气道侵袭性曲霉病这一概念进行过阐述[10]，气道侵袭性曲霉病易发生于肺移植患者吻合口感染，还可见于支气管结核、气道狭窄行支架植入患者。国外学者也认为无明显免疫抑制的肺癌患者合并肺曲霉病多表现为非侵袭性或局部侵袭性[11]。

肺癌合并CNPA可能的发病机制如下：患者肺癌导致局部病灶处气道结构破坏，气道黏膜清除能力下降及肿瘤迅速生长导致局部低氧血症致使局部抵抗力下降，曲霉孢子随呼吸进入癌旁气道，萌发出菌丝局部浸润肺组织，逐步进展至纤维素包裹的出血性坏死和空洞形成。与IPA相比，CNPA病程较长，病情凶险程度相对较低，但伴随患者肺癌进展及机体免疫状态下降，曲霉可侵袭进展，临床类型由CNPA向IPA转化。

CNPA临床表现和影像学检查缺乏特异性。血清GM实验可提示曲霉的侵袭性感染，但需连续监测[12]。BALF真菌培养及BALF-GM有一定意义，但无法区分定植，且需注意假阳性问题[13]。支气管镜下表现亦无特异性，常见受累支气管脓性或血性分泌物、管口狭窄等，由于支气管镜视野狭小、钳夹组织体积小，病变表面多被坏死组织及分泌物覆盖，活检阳性率较低[14]，且普通电子支气管镜仅能取得病变表面组织，对深部病灶性质诊断意义有限。笔者认为部分发生曲霉侵袭性感染的肺癌患者在癌症初期即可能存在曲霉定植或者局限性感染，只是临床表现不典型而延误诊断。经支气管超声导向鞘引导的经支气管肺活检术 (EBUS-GS-TBLB)、CT引导下肺穿刺术可定向取得病灶内组织，阳性率明显高于支气管镜，也可避免肺癌的漏诊。如诊疗技术限制，必要时可选择再次甚至多次支气管镜活检。

一旦明确诊断，抗肿瘤治疗的同时，积极的抗真菌药物治疗是必需的。两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑及卡泊芬净均可选择，药物用法可参考IPA，但疗程在数月至数年不等[15]。如病变局限可选择手术切除，病灶局限后手术切除取得了较好的治疗效果。但手术时机及术前、术后的药物治疗时间仍存争议。本例患者病灶局限即予以手术切除，取得较好治疗效果，遗憾的是该患者后期失访，疾病是否复发不得而知。

主任点评：

肺曲霉病发病率越来越高，多有宿主因素，常见的是免疫抑制状态或肺基础病。诊断曲霉病的同时要进一步追索患者潜在的宿主因素。该病例中医生对肺占位性病变和镜下气道阻塞原因的追索是最终能诊断「隐藏」在肺曲霉病背后肿瘤的关键所在。

临床医生建立疾病诊疗思维非常重要，绝大多数疾病适用于「一元论」，但前提是一个疾病能解释患者的临床特征并有充分的预后随访和全程管理。肺曲霉病疾病表型多样，不同表型之间可相互转化或合并出现，如曲霉球、半侵袭感染可发生急性侵袭性感染。继发于肺局部问题的曲霉感染常见有肺叶肺段切除术后及阻塞因素导致的残端支气管，局部气流的改变增加了曲霉在此处定植感染的风险。这种曲霉病往往侵袭性特征不明显，以寄植或半侵袭表现为主。肺癌患病率升高及带瘤生存时间延长，合并肺曲霉病的肺癌患者会越来越多，总结此类患者的临床特征非常重要，目标在提高诊断的敏感性和治疗的全面性，避免漏诊误诊。

参考文献 （可上下滑动浏览）

1.Denning DW. Invasive aspergillosis[J]. Clin Infect Dis,1998,26(4):781-803. 

2.Fortun J,Martin-Davila P,Moreno S,et al.risk factors for invasive aspergillosis in liver transplant recipients[J].Liver Translp,2002,8(11):1065-1070.

3.中华人民共和国卫生部.《2012年中国卫生统计》年鉴[M].北京;中国协和医科大学出版社,2012;167-168.

4.吴婷,施毅,张明,等.非空洞肺癌合并癌旁曲霉病1例并21例文献分析[J].中国感染与化疗杂志，2015,15(4): 302-308.

5.陈雪平,白晶,何志义,等. 中央型肺癌并发侵袭性气道曲霉菌病7例临床分析[J].实用医学杂志，2014,30(21): 3476-3478. 

6.Soubani AO,Chandrasekar PH.The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis[J].Chest,2002,121(6 ):1988-1999.

7.Takahashi-Nakaguchi A, Muraosa Y, Hagiwara D, et al. Genome sequence comparison of Aspergillus fumigatus strains isolated from patients with pulmonary aspergilloma and chronic necrotizing pulmonary aspergillosis[J]. Med Mycol. 2015. 53(4): 353-60.

8.Camargo JF, Husain S. Immune correlates of protection in human invasive aspergillosis[J]. Clin Infect Dis. 2014. 59(4): 569-77.

9.Lo CH, Wu SW. Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis[J]. QJM. 2014. 107(7): 587.

10.李培, 苏欣, 施毅,等. 气道侵袭性曲霉病[J]. 中华结核和呼吸杂志，2011,34(9): 694-696. 

11.Nilsson JR,Restrepo CS,Jagirdar J. Two cases of endobronchial carcinoid masked by superimposed aspergillosis: a review of the literature of primary lung cancers associated with Aspergillus [J]. Ann Diagn Pathol. 2013.17(1):131-136..

12.Shin B, Koh WJ, Jeong BH, et al. Serum galactomannan antigen test for the diagnosis of chronic pulmonary aspergillosis[J]. J Infect， 2014. 68(5): 494-9.

13.Zhang S, Wang S, Wan Z, Li R, Yu J. The diagnosis of invasive and noninvasive pulmonary aspergillosis by serum and bronchoalveolar lavage fluid galactomannan assay. [J] Biomed Res Int. 2015. 2015: 943691.

14.Godet C, Philippe B, Laurent F, Cadranel J. Chronic pulmonary aspergillosis: an update on diagnosis and treatment[J]. Respiration. 2014. 88(2): 162-74.

15.Saraceno JL,Phelps DT,Ferro TJ,et al.Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis:approach to management[J].Chest,1997,112(2):541-548.

专家介绍

张秀伟

南京医科大学附属江宁医院大内科主任兼呼吸与危重症医学科主任、肺癌诊疗中心主任，主任医师、教授、硕士研究生导师。学术兼职：江苏省医学会呼吸病学分会常委，江苏省医师协会呼吸医师分会常委，江苏省预防医学会呼吸系统疾病预防与控制专委会常委，南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会副主任委员，中国老年医学学会呼吸病学分会肺部肿瘤学术工作委员会委员，中国肺癌防治联盟早期诊断委员会委员，海峡两岸医疗卫生交流协会海西医药卫生发展中心介入呼吸学专委会委员，江苏省康复医学会呼吸康复专委会委员，江苏省医学会呼吸分会肺癌学组成员，江苏省基层呼吸病防治联盟副组长，江苏省研究型医院学会肺结节和肺癌MDT专委会常委，南京市中青年行业技术学科带头人，医疗事故技术鉴定暨医疗损害鉴定专家库成员，《中华结核和呼吸杂志》《国际呼吸杂志》通讯编委，《慢性病学杂志》编委。

杨健

主任医师，南京市江宁医院呼吸与危重学科科副主任，门诊部主任。学术兼职：江苏省医学会呼吸病学分会肺部感染学组学术委员，江苏省研究型医院感染与用药委员会委员，中国康复医学会呼吸康复专业委员会呼吸慢病康复学组委员。从事临床工作30年，熟练掌握呼吸科常见病、多发病的诊治，擅长呼吸介入相关操作技术，包括超声内镜引导下经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）、经支气管超声引导鞘管（EBUS-GS）引导下经支气管肺活检（TBLB）、气管镜下冷冻、电凝、球囊扩张治疗、气管支架植入、内科胸腔镜、CT引导下经皮肺穿刺等。

卢鑫

硕士研究生，南京市江宁医院呼吸与危重症医学科副主任医师。学术兼职：江苏省医师协会呼吸病学分会感染学组委员，中国抗癌协会肺小结节分子标志物协作组委员。主要研究方向为肺部感染性疾病的临床与基础研究。

晋发

南京市江宁医院 呼吸与危重症医学科 副主任医师。学术兼职：中国睡眠研究会睡眠障碍专业委员会青年委员，江苏省研究型学会睡眠分会委员。从事呼吸科临床工作十余年，对呼吸科常见病如慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺癌的诊治经验丰富；擅长睡眠呼吸暂停综合征的诊治，能熟练进行气管镜及镜下活检、冷冻、球囊扩张等操作。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry