European Respiratory Society statement on familial pulmonary fibrosis（欧洲呼吸学会关于家族性肺纤维化的共识）

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）有明显的遗传易感性【是其他间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）的10倍左右】，但非特异性间质性肺炎、类风湿关节炎相关性ILD、过敏性肺炎等也有遗传易感性。法国已率先把基因检测纳入到IPF的常规诊断工作中，但很多医疗机构则未将基因测序纳入包括IPF在内的ILD诊断和管理工作中。由学科专家组成的国际工作组，系统复习了1945年至2022年之间有关家族性肺纤维化（familial pulmonary fibrosis, FPF）的文献，并就基因测序对于FPF的诊断、预后以及治疗指导中的价值深入讨论后形成本共识，为进一步的前瞻性研究和国际推荐意见的提出奠定基础。

本共识围绕FPF的基因测序的意义、筛查的目标基因、端粒长度的测定以及FPF患者的自然病程、治疗和管理策略、预后等方面的内容，以问-答的形式做了详尽的阐述。

问题1：哪些患者可以从基因测序和临床遗传咨询中受益?

回答：工作组建议针对有如下情况的患者安排基因测序筛查：①纤维化性ILD的患者的家族中存在≥一个纤维化性ILD的一级或二级家庭成员时；②ILD患者的亲属中有携带已知的致ILD或可能致ILD的基因突变时；③疑似短端粒综合征的患者；④<50岁的纤维化性ILD患者。

问题2：FPF的自然病程如何？

回答：成年FPF或单基因突变的纤维化性ILD患者，疾病呈现进行性进展、预后差，跟ILD的类型或病因不相关。

儿童FPF则一般是单基因突变所致，病程和预后则与突变的基因相关。

问题3：通常检测哪些基因?

回答：通常分析端粒和表面活性物质相关基因。其他基因的靶向基因测序可结合具体病例、根据表型进行具体分析。

问题4：测量端粒长度测量的意义何在?

回答：端粒长度对于端粒相关的基因突变（TRG）的FPF的临床诊疗、预后判断等有一定意义，故而推荐在TRG突变的FPF中测量。

问题5：常见的基因突变(基因多态性)检测在fILD临床诊断中有什么作用？

回答：工作组大多数成员不推荐把与IPF或FPF相关的常见基因突变筛查纳入这类疾病的遗传诊断流程中，建议尚需进一步的研究探索提供证据。

问题6：治疗FPF的最佳方案是什么？

回答：对于IPF或进行性肺纤维化的患者，包括患有FPF或已知单基因疾病的患者，工作组同意在标准治疗措施外应用抗纤维化药物。

儿童FPF的治疗鉴于遵循专家意见，建议纳入儿童ILD患者参加ILD临床药物试验。

工作组成员建议单基因遗传性ILD或FPF患者在必要时接受肺移植，其中，对于短端粒综合征患者，移植后的抗排异治疗需要密切监测，并在必要时及时调整。

问题7：哪些家庭成员需要做基因筛查？

回答：工作组支持根据国家政策安排单基因遗传性ILD家庭成员进行基因筛查。

问题8：如何安排FPF患者的家庭成员进行临床筛查和随访？

回答：大多数工作组成员建议FPF患者的无症状一级亲属定期进行ILD相关的临床评估，以早期识别ILD，但目前随访频率未确定。

大多数工作组成员建议所有FPF患者的一级亲属，在出现持续的呼吸道症状，如呼吸困难或咳嗽时，至少完善胸部CT和肺功能检查。

大多数工作组成员同意对短端粒综合征患者的一级亲属化验血常规和转氨酶。

FPF患者的一级亲属应避免所有已知的致肺纤维化的危险因素，如吸烟或其他吸入性暴露因素。

表1 与间质性肺病相关的端粒和表面活性物质相关基因

AD：常染色体显性遗传；AR：常染色体隐性遗传；X：X-连锁；UIP：普通型间质性肺炎；NSIP：非特异性间质性肺炎；HP：过敏性肺炎；PPFE：胸膜肺实质弹力纤维增生症。

表2 疑似端粒综合征的特征

原文摘要

Genetic predisposition to pulmonary fibrosis has been confirmed by the discovery of several gene mutations that cause pulmonary fibrosis. Although genetic sequencing of familial pulmonary fibrosis (FPF) cases is embedded in routine clinical practice in several countries, many centres have yet to incorporate genetic sequencing within interstitial lung disease (ILD) services and proper international consensus has not yet been established. An international and multidisciplinary expert Task Force (pulmonologists, geneticists, paediatrician, pathologist, genetic counsellor, patient representative and librarian) reviewed the literature between 1945 and 2022, and reached consensus for all of the following questions: 1) Which patients may benefit from genetic sequencing and clinical counselling? 2) What is known of the natural history of FPF? 3) Which genes are usually tested? 4) What is the evidence for telomere length measurement? 5) What is the role of common genetic variants (polymorphisms) in the diagnostic workup? 6) What are the optimal treatment options for FPF? 7) Which family members are eligible for genetic sequencing? 8) Which clinical screening and follow-up parameters may be considered in family members? Through a robust review of the literature, the Task Force offers a statement on genetic sequencing, clinical management and screening of patients with FPF and their relatives. This proposal may serve as a basis for a prospective evaluation and future international recommendations.

参考文献：

Borie R, Kannengiesser C, Antoniou K, et al. European Respiratory Society statement on familial pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2023;61(3):2201383. Published 2023 Mar 16. doi:10.1183/13993003.01383-2022.

译者

石钰洁

北京协和医院呼吸与危重症医学科2023级博士研究生，师从黄慧教授，所在课题组主要从事弥漫性间质性肺病的临床和基础研究。

审核

黄慧

医学博士，主任医师，硕士生导师；中华医学会间质病学组成员，《中华结核和呼吸杂志》 通讯编委。2014年5月至11月在加州大学旧金山分校 (UCSF) 呼吸内科作访问学者，进修学习间质性肺病的临床和基础知识。主要从事结节病、弥漫性间质性肺病、特殊肺部感染（如诺卡菌、放线菌等）的临床和基础研究，已发表数十篇中文核心期刊论著和SCr论著，参与了《北京协和医院医疗诊疗常规_呼吸内科诊疗常规》、《呼吸内科疑难病例析评：协和医生临床思维例释》、《实用间质性肺疾病》（第2版）等多部专著的编写，主持国家自然科学基金1项。

作者：Borie R, Kannengiesser C, Antoniou K, et al. 翻译：北京协和医院呼吸与危重症医学科 石钰洁

（文献来源：Eur Respir J. 2023;61(3):2201383. doi:10.1183/13993003.01383-2022）

文字来源：石钰洁；审核：黄慧；栏目负责：刘潇衍