引言

本案患者因受凉后咳嗽伴胸闷气喘1周起病，影像表现为双肺弥漫磨玻璃影。当结合临床表现与影像学特征难以确诊时，首先需进行哪些疾病鉴别诊断？自身免疫性疾病，是否可作为诊断的关键切入点？如何把握精准抗感染治疗，何种检查可在最短时间明确诊断？一旦考虑为重症病例在治疗上作何取舍？

1周前受凉后出现间断性咳嗽、无咳痰，逐渐出现活动后胸闷气喘，伴乏力盗汗，进而发烧……1月余前确诊「脑干病变」有何提示？

卷宗1

基本资料：患者女性，60岁，主诉「咳嗽伴胸闷气喘一周」于2020年11月27日8:22分来南京江宁医院呼吸与危重症医学科就诊后收住住院部。

讲述者：陈晓蛟

这位患者于入院前1周前，在一次受凉后出现间断性咳嗽、无咳痰，逐渐出现活动后胸闷气喘，伴乏力盗汗。就诊当日出现发热，体温37.8℃，痰中带血丝，鲜红色，量少。

入院查体：T37.9℃，P 99次/分，R 31次/分，BP 104/59mmHg，SpO₂ 82%。

患者两肺呼吸音减低，双肺可闻及湿性啰音。右上肢及右下肢痛觉减退。余未见明显阳性体征。

辅助检查情况如下：

胸部CT：两肺感染，两肺间质性炎症；两肺散在实性小结节。

血常规：WBC 10.35*10^9/L，中性粒细胞88.0%，血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭。

生化、急诊出凝血指标、心肌标志物、NT-proBNP未见明显异常，D二聚体10.50mg/l。

巨细胞病毒抗体IgG测定阳性；EB病毒衣壳抗原IgA抗体阳性1：10。

G试验：233.40pg/ml。GM试验（-）。

淋巴细胞亚群测定：CD3+/CD4+绝对计数226个/UL。

患者自起病以来，精神、睡眠一般，食欲可，二便正常，体重未见明显变化。

图1.肺部CT 2020年11月27日

图2.肺部CT 2020年12月7日

患者1月余前确诊「脑干病变（免疫介导炎性脱髓鞘病变可能）」，予激素冲击治疗，后逐渐减量至「强的松30mg qd」口服。有「糖尿病」病史，平素口服「拜糖平、二甲双胍缓释片」口服降糖，自诉血糖控制尚可。有「青霉素」、海鲜过敏史。否认烟酒及药物毒物接触史。父亲有吸烟、「肺气肿」病史，70余岁因气促去世，母亲70余岁因「脑中风」去世。无其他特殊家族史。

肺部HRCT示双肺弥漫磨玻璃影，原因待查，过敏性肺炎？巨细胞肺炎？其他？

讲述者：武良权

患者入院后首先进行了体格检查和实验室检查，请看第二份卷宗：

卷宗2

体格检查：

T 37.9℃；

P 99次/分；

R 31次/分；

BP 104/59mmHg；

SpO₂ 82%。

两肺呼吸音减低，双肺可闻及湿性啰音。

右上肢及右下肢痛觉减退。余未见明显阳性体征。

实验室检查：

1、门诊辅助检查：胸部CT：两肺感染，两肺间质性炎症；

两肺散在实性小结节

血常规：WBC 10.35*10^9/L

中性粒细胞88.0%

淋巴细胞8.8%

PLT 111*10^9/L

血红蛋白127g/L

H-CRP 247.12mg/l

I-血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭。

2、病原学及肿瘤相关指标

血常规：WBC 5.41*10^9/L

中性粒细胞88.2%

淋巴细胞8.7%

PLT 86*10^9/L

血红蛋白94g/L。

尿常规：葡萄糖（+++），酮体（+）。

生化、急诊出凝血指标、心肌标志物、NT-proBNP未见明显异常。

D二聚体10.50mg/l；

H-CRP 207.14mg/l；

PCT 0.21ng/ml；

ESR 65mm/h。

巨细胞病毒抗体IgG测定阳性；

EB病毒衣壳抗原IgA抗体阳性1：10。

G试验：233.40pg/ml。

GM试验（-）。

淋巴细胞亚群测定：CD3+/CD4+绝对计数226个/UL。

输血前八项、抗核抗体、ANCA（-）。

肿瘤指标：CA153 68.26U/ml，NSE 29.72ng/ml，CY211 20.70ng/ml。

彩超：【心脏+双下肢静脉彩超】心内结构未见明显异常。双下肢肌间静脉血栓形成。【心脏彩超】未见异常。

2020年12月7日，行肺部HRCT检查示：双肺弥漫磨玻璃影，原因待查，过敏性肺炎？巨细胞肺炎？其他？（图3）

图3 2020年12月7日肺部HRCT

患者血气分析氧合指数变化如下：

血常规感染指标变化如下：

2021年12月13日，完善双肺动脉CTA提示：未见明显栓塞征象，肺动脉干增宽。同时收到2021年12月9日肺泡灌洗液结果：【病原学】革兰染色：G+球菌+，G-球菌-，G+杆菌-，G-杆菌+，未发现真菌；抗酸染色：未见抗酸杆菌；肺孢子菌：找见耶氏肺孢子菌。

【细胞分类计数】细胞总数0.52×10^9/L，巨噬细胞72.1%，淋巴细胞26.9%，中性粒细胞0.4%，嗜酸性粒细胞/，其他0.6%；

【淋巴细胞亚群】T淋巴细胞百分比(%)96%↑，CD4+T淋巴细胞百分比(%)10%↓，CD8+T淋巴细胞百分比(%)84%↑，B淋巴细胞百分比(%)0%↓，NK细胞百分比(%)3%↓，CD4+T/CD8+T淋巴细胞比值0.12↓；

【肺泡灌洗液NGS】（RNA）未检出明确致病病毒；

【细菌+真菌培养】（-）。

影像学进行性加重，氧合指数进行性下降，抗感染和激素治疗体温仍未正常……以「双肺弥漫性磨玻璃影」为切入点分析能否明确诊断？

讲述者：万兵

对患者临床特点进行回顾：1.症状-气促咳嗽1周，外抗感染治疗后影像学仍进行性加重；入我院后氧合指数进行性下降，抗感染和激素治疗后体温未正常。2.体征-唇稍紫绀，全身无皮疹，全身淋巴结未及肿大，双侧呼吸动度对称，语颤无增强，双肺叩诊清音，双肺呼吸音清晰，双下肺少许湿性啰音，未闻及Velcro啰音及胸膜摩擦音。

辅助检查：①胸部CT：双肺进展性均质弥漫磨玻璃影；②动脉血气分析：提示I型呼吸衰竭；③生化检查：血清LDH大于1000 U/L；④肺泡灌洗液见耶氏肺孢子菌。⑤BALF细胞分类计数：细胞总数0.52×10^9/L，巨噬细胞72.1%，淋巴细胞26.9%↑，中性粒细胞0.4%，嗜酸性粒细胞/，其他0.6%。

患者为老年女性，急性起病，气促、干咳1周余入院，肺部HRCT示双肺弥漫磨玻璃影进行性加重，入院1周后呼吸衰竭进行性加重，抗生素及激素治疗后无好转。我们以影像双肺弥漫性磨玻璃影为切入点进行分析，诊断思路路线图如下： 

首先，若为感染性疾病，系病毒感染的支持点有：急性起病，既往「脑干病变（免疫介导炎性脱髓鞘病变可能）」，予激素冲击治疗，后逐渐减量至「强的松30mg qd」口服。有「糖尿病」病史。临床表现有气促、干咳、低氧血症等，肺部HRCT示进行性加重的双肺弥漫磨玻璃影。但是，患者并无肌痛、咽痛等症状，反复高热也不符合病毒感染特点；血象未见淋巴细胞升高；缺乏病毒感染的相关病原学检查证据。

若为非感染性疾病，首先需要排除过敏性肺炎。此病系易感个体反复吸入有机粉尘抗原后诱发III、IV型免疫反应所引起的肺部巨噬细胞、淋巴细胞渗出为主的炎症性疾病，最常见症状为咳嗽、呼吸困难、咳痰。对于临床怀疑ILD，需充分了解暴露史，同时进行HRCT检查。若HRCT存在典型的小叶中心结节、马赛克样的磨玻璃改变等典型改变，又有明确的特异性抗原暴露史，且BALF-Lym＞40%，多学科MDT讨论后基本可明确诊断HP。

本例患者急性起病，肺部HRCT示进展性双肺均一弥漫磨玻璃影，影像学符合非纤维化型HP；BALF细胞分类计数中淋巴细胞26.9%↑。经规范抗感染治疗后无改善。但是，我们按HP治疗方案予糖皮质激素治疗后并无改善，因此不支持该诊断。

还需要排除淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）。这是一种表现为支气管周围及间质内的罕见特发性多克隆性炎症。发病隐匿，常表现为进行性呼吸困难及咳嗽，一些患者可因疾病快速进展而导致呼吸衰竭。其影像学表现为肺底部病变明显，可有磨玻璃密度影，胸膜下及气管旁结节；实验室检查可发现多克隆丙种球蛋白血症以及类风湿因子阳性；BAL可见淋巴细胞和浆细胞浸润。

本例患者临床症状为活动后气促、干咳、呼吸困难等，病情进展迅速，肺部HRCT示双肺弥漫磨玻璃影；血气示I型呼吸衰竭；BALF中淋巴细胞升高26.9%。老年女性，既往有免疫系统相关疾病。但尽管如此，患者为老年女性，肺部影像学为双肺均一弥漫磨玻璃病灶，没有肺底病变显著、胸膜下及气管旁结节等表现。糖皮质激素治疗后症状无明显改善。

还需要排除血管内大B细胞淋巴瘤（IVLBCL）。血管腔内聚集大量淋巴瘤细胞的一种特殊类型淋巴瘤，最常累及皮肤和中枢神经系统，但亦可累及其他脏器。临床表现包括不明原因发热、肺动脉高压、肝脾大、血细胞减少等。肺部CT以磨玻璃影最多见，纵隔淋巴结肿大常不显著。经支气管肺活检病理特点为受侵犯组织中小血管及毛细血管内肿瘤细胞充塞聚集。

本例患者有活动后气促、干咳、呼吸困难等症状，病情进展迅速，存在I型呼吸衰竭；肺部HRCT示双肺均一弥漫磨玻璃影。但未见纵隔淋巴结肿大，肝脾大等其他系统脏器受损表现，也无明确的肺动脉高压。患者因经济原因拒绝PET-CT检查。

考虑到患者病情进展迅速，肺部HRCT示双肺均一弥漫磨玻璃影进行性加重，入院后反复高热，但血象无异常，无细菌、真菌、病毒感染等相关病原学证据，抗生素治疗无效；起病前有相关抗原暴露史，但肺活检结果不符合HP特征，糖皮质激素治疗无效；肿瘤标志物、自身免疫相关指标均为阴性。因此，我们先后两次多学科讨论（MDT）后，逐步排除感染性疾病及CTD相关性肺炎、LIP、HP等间质性肺疾病，考虑可能为免疫受损所致特殊感染疾病。

经肺泡灌洗最终确诊「PJP」，激素用药系引起疾病产生的重要因素？

讲述者：武良权

进一步完善支气管镜肺泡灌洗：

1、复查气管镜：镜下见气管、各级支气管粘膜表面光滑，无明显充血水肿，无明显分泌物，于左舌叶、右中叶灌洗约200ml，灌洗液稍浑浊，留取标本送细菌培养、真菌培养、血及灌洗液NGS、液基细胞及PAS染色、细胞学计数。

2、Balf检查结果：【细胞学计数】细胞总数0.53×10^9/L，巨噬细胞50.4%，淋巴细胞8.1%，中性粒细胞0.9%，嗜酸性粒细胞/，其他0.6%。【肺泡灌洗液 NGS】（DNA）肺炎链球菌（序列数7448），耶氏肺孢子菌（序列数2299）；（RNA）未检出明确致病病毒。

患者经支气管镜下肺泡灌洗液NGS结果确诊为耶氏孢子菌肺炎（PJP）。耶氏肺孢子菌肺炎为耶氏肺孢子菌感染所致间质性浆液性炎症，归为临床常见且严重呼吸系统机会感染性疾病[1]。

耶氏肺孢子菌肺炎作为艾滋病患者发病及死亡主要原因，目前采取高效抗逆转录病毒治疗及抗非孢子菌预防治疗，耶氏肺孢子菌肺炎在艾滋病患者发病率显著降低。且伴随着器官移植、肿瘤化疗以及激素及细胞毒性药物应用，导致非艾滋病患者合并耶氏肺孢子菌肺炎发病率显著增高，病死率高达30%至50%[2]。相比较艾滋病患者，非艾滋病患者合并耶氏肺孢子菌肺炎发病急、进展快，易误诊，且临床病死率高[3]。

耶氏肺孢子菌肺炎归为机会性致病菌，依据流行病学调查提示，耶氏肺孢子菌肺炎通过呼吸道传播，亚临床感染普遍存在，正常人体可通过免疫机制清除耶氏肺孢子菌肺炎，当免疫损伤情况下可致病。

耶氏肺孢子菌肺炎会对肺组织亲和力高，并引起耶氏肺孢子菌肺炎[4]。耶氏肺孢子菌肺炎多见于艾滋病患者，但伴随着临床糖皮质激素、免疫抑制剂等药物应用，耶氏肺孢子菌肺炎在非艾滋病患者发病明显增加。

本案例患者因脑干病变接受激素冲击治疗，长期及大量糖皮质激素治疗作为非艾滋病患者合并耶氏肺孢子菌肺炎常见高危因素。因患者长期接受该类药物，导致肺及外周血液中淋巴细胞免疫功能、巨噬细胞活性损伤，使得免疫功能处于受损状态，造成耶氏肺孢子菌肺炎易感。

非艾滋病患者合并耶氏肺孢子菌肺炎起病隐匿，首发症状为肺部症状，以呼吸困难为主，且迅速发展为重症肺炎，伴有严重氧合障碍、弥漫性及进展性肺泡损伤、不可逆呼吸衰竭，病死率偏高[5]。

降低病死率为首要目标，治疗如何考虑？……后续提高自身免疫力、控制肺部炎症并保护器官功能等对症支持治疗，预后良好

讲述者：万兵

本例耶氏肺孢子菌肺炎患者临床表现为发热、痰中带血丝，鲜红色，量少，因病情进展迅速，实验室诊断上白细胞、中性粒细胞未见明显异常，生化、急诊出凝血指标、心肌标志物未见明显异常，血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT：两肺感染，经病原学检查确诊病原菌。

目前，对耶氏肺孢子菌肺炎治疗上，以经验性治疗，SMZ+米卡芬净作为一线首选药物，治疗期间推荐用量为75~100mg/kg，而米卡芬净推荐用量为15~20mg/kg，对于非艾滋病患者治疗时间推荐为14d[6]。药物作用靶点为二氢叶酸合成酶/还原酶，干扰叶酸代谢，并杀灭耶氏孢子菌，可尽早诊断及治疗，降低病死率[7]。后续辅助其他抗炎及激素冲击治疗，以控制病情发展。由于本例患者激素用药为引起疾病产生重要因素，需提高自身免疫力，控制肺部炎症并保护器官功能等对症支持治疗。

该患者入院予以美罗培南、SMZ+米卡芬净治疗。后病情平稳，呼吸困难症状得到缓解，痰清，无血丝，量少，血糖平稳，两肺呼吸音清，双肺无明显湿啰音，右上肢、右下肢疼痛消失，无明显炎性体征。经治疗后病情好转出院。

治疗前后复查胸部HRCT

该患者最终诊断结果为

1.耶氏孢子菌肺炎；2.Ⅰ型呼吸衰竭；3.脑干病变；4.2型糖尿病；5.双下肢肌间静脉血栓形成

诊断依据如下：

1.基本特征：老年女性，急性起病，起病前有激素使用病史。

2.症状：气促、干咳1周余，后反复发热，抗感染及激素治疗后体温未控制。

3.体征：无明显异常。 

辅助检查证据如下：

① 肺部HRCT示双肺均一弥漫磨玻璃影，未见明显小叶间隔增厚，未见纵隔淋巴结肿大；

② 动脉血气提升呼吸衰竭进行性加重；

③ 支气管镜下肺泡灌洗液NGS结果确诊为耶氏孢子菌。

通过对本案的诊治过程，团队的经验和体会如下：

1、对于影像表现为双肺弥漫磨玻璃影的病例，详细的病史询问及症状的细节观察很重要，对于以临床表现与影像学特征仍难以确诊的患者，需把握时机尽早进行气管镜检查留取肺泡灌洗液及活检，对于双肺弥漫病变患者首选肺活检[7]。多学科讨论对于最终的诊断及治疗具重要意义。

2、耶氏孢子菌肺炎合并脑干病变患者需依据临床表现、实验室检查以及影像学检查、病原学检查确诊疾病，一旦考虑为耶氏肺孢子菌肺炎患者，及时予以相应针对性治疗，降低病死率。

主任点评：

1、PJP在免疫功能受损的患者中往往迅速进展，极易转变为重症肺炎，呼吸衰竭及死亡风险极高，临床尽早的做出识别，早诊断，及时给予药物治疗，呼吸相关支持治疗、营养支持及器官保护尤为重要。

2、对于具有高危因素，临床突出特点及影像学特征的患者，早期均需警惕PJP发生。尤其是长期使用免疫抑制剂或先天免疫缺陷患者，极易合并感染，监测淋巴细胞计数可有效评估患者免疫状态。胸部CT表现为双肺弥漫性磨玻璃影，临床需高度疑诊为重症PJP。同时，G实验的变化预示菌量负荷的动态变化。

3、一旦考虑PJP可能，应及早完善病原学诊断，迄今为止，金标准仍为痰液、BALF或者肺组织找见耶氏肺孢子菌包囊或滋养体，其中BALF检测阳性率较高。

4、重症PJP患者出现呼吸衰竭，除早期精准抗感染治疗外，呼吸支持，营养支持，循环监测及器官保护尤为重要。本例患者入院血气分析提示I型呼吸衰竭，立即予无创呼吸机辅助通气，监测呼吸频率、观察氧合指数，及时更改高流量氧疗等支持治疗方案，是决定患者转归的重要基石。

参考文献 （可上下滑动浏览）

1.曹文彬,刘庆珍,周卢坤, 等.HIV阴性急性白血病患者化疗后并发耶氏肺孢子菌肺炎1例报告及文献复习[J].吉林大学学报（医学版）,2019,45(1):148-152.

2.孟祥辰,李骥,吴东, 等.炎症性肠病并发耶氏肺孢子菌肺炎的临床特点[J].中国医学科学院学报,2018,40(4):450-455. 

3.陈林桂,黄李飞,余鑫, 等.成人血液肿瘤患者并发耶氏肺孢子菌肺炎6例临床分析[J].国际呼吸杂志,2018,38(6):401-407. 

4.李丽,李辉,杨松, 等.50例获得性免疫缺陷综合征合并耶氏肺孢子菌肺炎患者急诊处置分析[J].中华实验和临床感染病杂志（电子版）,2020,14(1):73-77. 

5.姜辉,张秋彬,朱华栋.非艾滋病耶氏肺孢子菌肺炎患者合并巨细胞病毒血症的危险因素分析[J].中华急诊医学杂志,2018,27(9):1004-1009. 

6.段袁园,金丹群,许愿愿, 等.非人类免疫缺陷病毒感染的耶氏肺孢子菌肺炎患儿13例病例系列报告[J].中国循证儿科杂志,2020,15(5):351-355. 

7.聂姗,姚志刚,徐波, 等.获得性免疫缺陷综合征合并耶氏肺孢子菌肺炎5例分析[J].临床和实验医学杂志,2020,19(12):1341-1345. 

专家介绍

张秀伟

南京医科大学附属江宁医院大内科主任兼呼吸与危重症医学科主任、肺癌诊疗中心主任；主任医师、教授、硕士研究生导师；江苏省医学会呼吸病学分会常委；江苏省医师协会呼吸医师分会常委；江苏省预防医学会呼吸系统疾病预防与控制专委会常委；江苏省中西医结合学会呼吸分会委员；中国老年医学学会呼吸病学分会肺部肿瘤学术工作委员会委员；中国肺癌防治联盟早期诊断委员会委员；海峡两岸医疗卫生交流协会海西医药卫生发展中心介入呼吸学专委会委员；江苏省康复医学会呼吸康复专委会委员；江苏省医学会呼吸分会肺癌学组成员；江苏省基层呼吸病防治联盟副组长；江苏省研究型医院学会肺结节和肺癌MDT专委会常委；南京市医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员；南京市中青年行业技术学科带头人；医疗事故技术鉴定暨医疗损害鉴定专家库成员；《中华结核和呼吸杂志》《国际呼吸杂志》通讯编委，《慢性病学杂志》编委。

万兵

南京医科大学附属江宁医院；呼吸与危重症医学科副主任；主任医师，医学博士，副教授，硕士生导师；江苏省医学会呼吸病学会青年委员，COPD学组委员；江苏省医学会变态反应学分会委员；江苏省医师学会呼吸病学哮喘学组委员，学术秘书；国际肺癌研究协会会员（IASLC）；南京市中青年拔尖人才；主持中国博士后、省博士后、省自然、省社发课题各1项，参与国自然2项;发表中英文论文20余篇。担任Free Radic Biol Med;J Crit Care; Cytokine;  Int Immunopharmacol等杂志审稿人。

武良权

南京医科大学附属江宁医院呼吸与危重症医学科主任医师，硕士研究生，江苏省医学会呼吸分会危重症学组成员，南京医学会呼吸分会感染与危重症学组成员，发表论文多篇。擅长呼吸科常见病及疑难、危重症的诊治及处理，如支气管肺炎、急性肺栓塞、肺结核、肺栓塞、支气管哮喘、肺脓肿、肺气肿、呼吸衰竭等。

陈晓蛟

南京医科大学附属江宁医院呼吸与危重症医学科主治医师，毕业于扬州大学，医学硕士；江苏省医师协会呼吸分会会员；发表中文论文多篇；熟练掌握呼吸与危重症医学科相关操作及疾病诊治。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry