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摘要
特发性肺纤维化（IPF）是一种致命的肺部疾病，合并肺动脉高压（PAH）的患者预后更差。因此，在IPF背景下，改善PAH是非常必要的。本文详细阐述了IPF-PAH的流行病学、诊断、发病机制和治疗现状，并讨论了靶向肺血管舒张药物在未来的应用前景。
近20年，特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）和肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）等晚期肺病的研究取得了重大进展。PAH是IPF常见的并发症，PAH的发展导致IPF患者的运动需氧量增加、肺功能恶化和预期寿命缩短［1］。因此，IPF-PAH共病已经越来越受到关注。
一、IPF-PAH的流行病学
有研究报道，8%~15%的IPF患者在初次检查时平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），晚期患者达到30%~50%，终末期>60%［2］。IPF诊断后的中位生存期为3~5年，IPF-PAH的患者预后更差，即使轻度的mPAP升高，也会对症状和生存产生很大影响，住院率明显增加［3］。Nadrous等［4］报道通过超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）测定收缩期肺动脉压（systolic pulmonary arterial pressure，sPAP）>50 mmHg的IPF患者中位生存期为0.7年，<50 mmHg的患者为4年以上。Song等［5］报道TTE测定sPAP>40 mmHg的IPF患者1年病死率为61.2%，<40 mmHg为19.9%。一项回顾性分析79例接受右心导管检查（right heart catheterization，RHC）的IPF患者，合并PAH的1年病死率为28%，无PAH的为5.5%［3］。Kimura等［6］采用多变量分析发现，mPAP>20 mmHg以后，IPF患者的预后更差、病死率更高。最近compera登记研究观察到在间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）患者中，肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）是一个更强的病死率预测因子，PVR>5 WU（Wood Units）的患者生存率更低［7］。因此，在晚期IPF患者中，完整的血流动力学评估可以提供重要的预后信息，并推动这一临床困难人群的个体化治疗［8］。
二、IPF-PAH的诊断
IPF-PAH被归为第3组肺高压，定义为IPF背景下，PVR>2 WU伴静息时mPAP>20 mmHg，导致右心增大、右心衰竭［9, 10］。IPF-PAH患者的临床表现不特异，出现活动后呼吸困难、疲劳、心悸、头晕、下肢水肿等，要提高早期发现肺高压的意识［11］。右心导管检查（RHC）是诊断IPF-PAH的金标准，应该在任何接受肺移植评估和可能改变治疗的IPF患者中进行RHC［12］。在《2022 ESC/ERS肺动脉高压诊治指南》（简称《2022指南》）中，使用PVR来区分轻中度PAH（PVR≤5 WU）和重度PAH（PVR>5 WU）［10］。轻中度IPF-PAH很常见，重度PAH<10%［13］。TTE是最常用的筛查方法，仅TTE不能确诊PAH，TTE在确诊PAH方面的阳性预测值为86%，但在排除PAH方面的预测价值有限［8］。Sonaglioni等［14］在一组临床怀疑PAH的队列研究中，发现TTE和RHC评价sPAP与mPAP存在中度相关性（r=0.65和r=0.60）。TTE测量对PAH的估计普遍过高，sPAP评估的偏倚为-11.9 mmHg，mPAP估计的偏倚为-4.6 mmHg。
肺功能检查和运动心肺功能检查也有助于PAH的诊断，DLCO占预计值%<40%，且需要补充氧，诊断PAH的阳性预测值为86.7%，但是没有这些标准的患者仍有20%发生PAH的机会［3］。6分钟步行距离（6-min walk distance，6MWD）显著降低，运动试验后氧饱和度<85%或心率恢复受损、脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平升高也提示潜在的肺动脉高压［15, 16］。已经证实肺动脉直径与主动脉直径之比>0.9是预测mPAP>20 mmHg的重要手段（95%CI：0.65~0.84）［17］。当IPF患者的肺动脉直径>25 mm，诊断PAH的敏感度为86.4%，但特异度仅为41.2%［8］。但是这些只是辅助检查手段，没有特异性。
三、IPF-PAH的发病机制
IPF-PAH的发病机制虽然与第1组肺高压一样，也以内膜增厚为特征，但是由于存在慢性肺部疾病，长期缺氧诱导肺血管收缩、重塑、阻力增加，同时还混杂有未确诊的慢性血栓栓塞性肺动脉高压及心脏合并症等因素［18］。在第3组肺高压中，缺氧虽然可以解释共同的病理生理过程，但是缺氧在慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）和肺纤维化中对PAH的贡献是不同的，慢阻肺出现肺高压继发于肺组织和气道的慢性炎症，IPF的肺高压继发于肺部纤维化改变。虽然氧疗对IPF患者的生存有利，但不能阻止肺部疾病的进展。IPF患者是否发生重度PAH通常不依赖于用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的严重程度，而是具有更明显的低氧血症、低PaCO2和DLCO的显著降低［19, 20］。因此，IPF-PAH还存在缺氧外的其他发病机制。低氧肺血管收缩是肺循环特有的属性，可以将肺部血液从通气不良的区域重新流向通气良好的区域，维持了肺泡通气（ventilation，V）和灌注（perfusion，Q）的匹配。正是由于第3组PAH这种独特的发病机制，限制了靶向肺血管舒张剂在这组患者中的应用［21］。在基础研究方面，目前广泛使用的博莱霉素（bleomycin，BLM）诱导的肺纤维化和PAH模型，在IPF-PAH促肺纤维化和促血管重塑的独立机制领域取得了很大进展［22, 23］。
（一）IPF-PAH的肺血管机制
在IPF背景下PAH发病机制的核心是缺氧，肺动脉血管平滑肌细胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMC）增生，持续的小动脉收缩导致肺血管张力增加和血管重构，血管外膜和血管周的纤维化加剧了血管的重构［24］。
1.缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）1α信号：慢性缺氧稳定HIF-1α，上调血管内皮细胞和PASMC内的缺氧反应基因的表达，介导细胞增殖、迁移和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）沉积，这是促进血管重构的主要机制［22，25］。在BLM和缺氧诱导的肺纤维化伴PAH小鼠模型中，内皮细胞HIF-1α的缺失可以保护小鼠避免PH的发展，PASMC特异性敲除HIF-1α减弱肺血管重构和PAH。另外，内皮细胞产生的HIF-1α也通过上调结缔组织生长因子的表达，导致PASMC增殖和迁移增加［26］。
2.腺苷信号：HIF-1α依赖性缺氧反应的一个重要的下游通路是腺苷信号的增加。HIF-1α的稳定导致细胞外腺苷和腺苷A2B（ADORA2B）受体的表达水平增加，从而促进血管重塑［27］。在IPF-PAH患者中，已证实缺氧-腺苷能反应增强。PASMC中缺乏ADORA2B的小鼠暴露于慢性缺氧或BLM 中，肺纤维化和PAH的发展会减慢［28］。这些结果强烈支持在PAH伴肺纤维化中，缺氧-腺苷能反映在血管重构中也起着关键作用。
3.血管收缩/内皮素、利钠肽、肾素血管紧张素转化酶（angiotension converting enzyme，ACE）途径：持续的小动脉血管收缩是IPF背景下发生PAH的另一个关键机制。研究发现，在IPF-PAH患者的血管内皮细胞中，内皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平升高，驱动血管收缩［29］。ET-1也通过旁分泌信号促进PASMC增殖和血管重构。缺乏ET-1表达的小鼠，血管肌化和外膜纤维化减少［30］。在肺纤维化中与PAH相关的另一种血管活性物质是利钠肽，由于利钠肽水平的降低，使得其受体A的活化减低，促进血管收缩，提高血浆利钠肽水平，能够减轻BLM小鼠PAH和肺纤维化水平［31］。最近研究认为ACE也与IPF-PAH发病有关，ACE水平升高激活血管紧张素1型（AT1）受体，该受体在PASMC中表达上调，促进血管收缩和血管重构［32］。
4.RhoA-Rho激酶途径：RhoA通过其下游Rho相关激酶Ⅰ和Ⅱ（ROCK/ROK）发挥作用。ROCK蛋白可增加细胞增殖、黏附和血管张力，已作为PAH伴BLM肺纤维化小鼠的潜在靶点［27］。用选择性ROCK抑制剂法舒地尔治疗BLM-PAH小鼠模型，不仅降低了肺血管重塑和右心室收缩压，也减轻了肺纤维化［33］。这些研究表明，血管张力的增加是导致肺纤维化中肺动脉高压的潜在机制。
（二）炎症机制
特异性免疫细胞反应在IPF-PAH中的作用还不清楚。目前认为固有免疫系统有助于第3组PAH的进展。间充质干细胞可以抑制肺纤维化和PASMC增殖，减轻PAH。此外，间充质干细胞还抑制了由于IL-6信号通路激活导致的细胞骨形态发生蛋白受体2（BMPR2）水平的降低，进而抑制了促纤维化型巨噬细胞［34, 35］。在适应性免疫系统中，动物模型证实T淋巴细胞和自然杀伤T（natural killer t，NKT）细胞损伤与肺动脉高压的发生直接相关［36, 37］。IPF-PAH患者的肺组织和血管周NKT细胞（CD3+/CD56+）比例明显降低［38］。Jandl等［39］观察到α半乳糖苷酶类似物（KRN7000）激活NKT细胞后，不仅保留了其数量，还降低了BLM小鼠的肺纤维化、肺血管肌化和右心室收缩压（right ventricular systolic pressure，RVSP）。在BLM诱导的肺损伤中，NKT细胞的信号分子还会降低M2型巨噬细胞驱动的纤维化和肺血管重塑［28］。
（三）肺血管环境机制
1.细胞外基质：各种信号通路在肺纤维化背景下促进血管重构的共同结果是ECM沉积增加。研究表明，ADORA2B受体活化诱导巨噬细胞和PASMC中透明质酸合酶（hyaluronic acid synthetase，HAS）同工酶2和3表达增加，导致mPAP及重构血管ECM的主要成分-透明质酸沉积增加，在肺纤维化相关的PAH中起重要的作用［40, 41］。抑制透明质酸合成减弱BLM诱导的血管重塑和纤维化［40］。来自IPF-PAH患者的全基因组表达谱和微阵列数据分析表明，基质金属蛋白酶、微管蛋白、角蛋白17、Ⅲ型纤维连接蛋白等其他ECM分子的表达也增加［42］。
2.氧化应激：高分子量透明质酸降解为低分子量片段的主要过程是氧化应激，改变肺内氧化/抗氧化平衡可以调节肺纤维化和血管重塑［43］。BLM处理的转基因小鼠，内皮细胞过度表达超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）使肺血管重构、RVSP和ECM沉积减少。SOD的缺失不仅会改变细胞的代谢，还会导致透明质酸的断裂，从而激活模式识别受体来促进肺动脉高压［44］。
3.代谢：研究表明改变代谢可能是IPF-PAH治疗的潜在靶点。琥珀酸代谢的降低使HIF-1α稳定性增加，从而导致ADORA2B表达增加，维持促重构循环。过氧化物酶体增殖物激活受体-1α（peroxisome proliferator-activated receptor-1α，PPAR-1α）在IPF和IPF-PAH患者中的表达降低［45］。PPAR-γ激动剂已被确定为1组PAH的潜在靶点，在IPF-PAH中进行了有限的研究［46, 47］。
四、IPF-PAH的治疗进展
IPF-PAH唯一有效的治疗方法是肺移植，其他的治疗包括抗纤维化治疗、肺动脉高压特异性治疗、辅助氧疗、康复治疗。目前临床批准治疗IPF的抗纤维化药物对肺血管的影响还不清楚。PAH靶向药物主要用于治疗第1组PAH，在第3组PAH中的应用处于研究阶段。
（一）抗纤维化药物在IPF-PAH患者中的应用
1.尼达尼布：目前研究认为尼达尼布能够减缓IPF患者 FVC下降，但是影响肺血管和右心室重构的数据很少［48, 49］。Richter等［50］报道了一组在IPF-PAH患者中使用尼达尼布，观察到肺功能没有得到改善，却发生了肺高压进展，在后续报道中观察到尼达尼布既没有改善小血管重构，也没有改善RVSP。但是近年来发表在新英格兰医学杂志上的INSTAGE试验为临床治疗IPF患者带来一线曙光，该研究采用了尼达尼布和西地那非联合治疗IPF患者，虽然未能满足改善生活质量的主要终点，但是在达到FVC减少5%或死亡的联合终点方面有统计学的显著降低［51］（表1）。
2.吡啡尼酮：吡非尼酮是另一种抗肺纤维化药物，很少有证据表明吡非尼酮对肺血管疾病有效。Behr等［52］评估了吡非尼酮联合西地那非治疗IPF并有肺高压风险的患者，结果显示，PAH进展的患者比例在西地那非组和安慰剂组没有差异。然而，在缺氧肺高压大鼠模型中，Poble等［53］报道吡非尼酮降低了模型大鼠的肺血管阻力、改善了肺血管重构，抑制了肺组织和右心室的细胞外基质沉积。
（二）肺血管舒张剂在IPF患者中的应用现状
目前临床治疗第1组PAH的靶向药物有：内皮素受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列环素类似物及前列环素受体激动剂等。IPF-PAH属于第3组肺动脉高压，主要的治疗原则为治疗原发病，改善氧合。一般认为，对于IPF患者肺高压的针对性干预可能改善临床预后，但是靶向肺血管舒张剂可能增加弱通气区的血流，使V/Q不匹配，导致缺氧加重。有Mete分析显示靶向药物的使用与IPF患者全因病死率的降低没有显著相关性，目前关于靶向药物的临床相关试验很少纳入伴肺部合并症的患者，因此这类患者使用靶向药物治疗的证据不足［54］。本文总结了近年来靶向药物在IPF合并/不合并PAH（IPF±PAH）患者中应用的RCT研究和取得的重要进展（表1），以期对这类共病患者的临床诊疗提供指导。
1.内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonist，ERAs）：以往研究认为ERAs除了具有肺血管扩张作用外，还可能具有抗纤维化的作用［38，48］。BUILD-1研究检测了158例IPF患者，应用波生坦虽然未能改善其主要终点——6MWD，但是观察到在死亡时间或疾病进展方面有延迟的趋势（HR=0.613，P=0.119）［55］。BUILD-3研究了616例IPF患者，未能证明应用波生坦治疗的患者在主要终点（死亡时间或疾病进展）或次要终点（生活质量或呼吸困难改善）方面优于安慰剂［56］。MUSIC试验中，应用马西腾坦治疗的IPF患者也未能证明其在FVC改善这一主要终点方面的疗效［57］。ARTEMIS-IPF是一项安立生坦的RCT试验，由于疾病进展和住院风险增加而早期停止［58］。上述所有关于ERAs的研究都是在IPF患者中进行的，不一定合并PAH。ARTEMIS-IPF试验中有32例RHC证实有PAH的IPF患者应用安立生坦治疗，亚组分析显示基线PAH的存在与IPF进展的时间无关（HR=2.42，P=0.12）［58］。《2022指南》中不建议IPF相关PAH患者使用安立生坦治疗［10］。
2.利奥西呱为可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，在德国的一项多中心、开放标签、非随机对照的研究中观察到22例ILD伴PAH的患者应用利奥西呱显示出良好的血流动力学效应，虽然患者动脉血氧饱和度降低，但PVR和心输出量改善，混合静脉氧饱和度增加［59］。RISE-IIP是一项应用利奥西呱治疗特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）的RCT研究，因为利奥西呱组死亡和住院风险增加而提前终止［60］。因此《2022指南》不建议IIP相关PAH患者使用利奥西呱［10］。
3.西地那非是磷酸二酯酶5（phosphodiesterase-5，PDE-5）抑制剂，以往在IPF患者中使用西地那非的临床试验未能达到终点［61］。在关键的STEP-IPF试验中，对180例预计有很高PAH患病率的晚期IPF患者（DLCO<35%预计值）应用西地那非治疗，虽然没有达到6MWD改善≥20%的主要终点，但是DLCO、呼吸困难、血氧饱和度、生活质量等次要终点达到了统计学意义［62］。Han等［63］的后续研究中发现，接受西地那非治疗的右心室收缩功能障碍的IPF患者，6MWD下降显著减少了99 m，并改善了患者的生活质量。患者的耐受性良好，不存在任何安全问题。《2022指南》认为，目前缺乏应用PDE-5抑制剂的有力证据，建议将IPF-PAH患者转诊到PAH中心进行个性化治疗［10］。对于伴有重度PAH的ILD患者可考虑使用PDE-5抑制剂，伴有轻中度PAH的ILD患者不建议应用，但是证据级别非常低，是PAH中心的个人决策。
4.曲前列尼尔是前列环素类似物，促进肺和全身动脉血管的舒张。一项小型但重要的开放标签研究纳入了15例肺纤维化合并重度PAH接受肺移植的患者，皮下注射曲前列尼尔后，右心血流动力学和TTE功能得到改善，且不影响全身氧饱和度［64］。2021年新英格兰杂志发表的INCREASE研究观察了326例IIP合并PAH（PVR>4 WU，mPAP>25 mmHg，1年内由RHC诊断）的患者，163例吸入曲前列尼尔，每次72 μg，4次/d，16周后6MWD提高了31 m，肺功能分级显著改善，N末端脑钠肽前体（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）和临床恶化事件也有改善，而且药物耐受性良好，不影响患者的动脉氧饱和度［65］。因此，《2022指南》建议ILD相关PAH患者考虑曲前列环素干粉吸入剂治疗［10］。
5.目前有几项临床试验评估了吸入递增计量的NO治疗第3组PAH的疗效，Nathan等［66］报道了一项肺纤维化合并PAH的RCT研究，在30 μg/kg理想体重/h（iNO30）下使用脉冲iNO是安全的。King等［67］正在观察44例长期氧疗的肺纤维化患者以45 μg/kg理想体重/h（iNO45）脉冲吸入iNO治疗。这两项研究的初步结果表明，通过活动检测仪测量到的中度和剧烈活动水平增加，氧合改善。期待着进一步的结果和临床应用。
从这些结果分析，建议根据PAH特定表型来选择性应用肺血管扩张剂。Simonneau等［68］特别强调了有基础肺部疾病的患者是否属于第1组表型（肺功能轻度异常+临床相关的毛细血管前PAH）或第3组表型（肺功能重度异常+轻度或重度毛细血管前PAH）。2018年科隆共识提出了一种基于右心室功能障碍严重程度的PAH的处理方法［69］。《2022指南》建议对于肺部疾病和（或）缺氧相关肺动脉高压，在优化基础病治疗基础上，对于存在的PAH进行个体化治疗。
总之，由于慢性缺氧和肺结构改变，PAH成为IPF患者常见的并发症，但是许多患者的肺动脉高压与纤维化「不成比例」。对于伴有轻中度PAH的ILD患者，不建议常规使用其他批准用于PAH的药物。对于重度PAH、严重右心室功能障碍或者对于PAH的治疗有不确定性的ILD患者，建议转诊到PAH中心进行仔细评估，个体化肺高压治疗，并方便进行RCT研究。
参考文献（略）
问答题（单选题）
1.IPF的患者发生重度肺动脉高压与下列哪项无关？
A.FVC的严重程度；
B.更明显的低氧血症；
C.更明显的低 PaCO 2；
D. D L CO的显著降低
2.IPF-PAH诊断的金标准是什么？
A.超声心动图检查；
B.右心导管检查；
C.胸部CT检查；
D.肺功能检查
3.关于IPF-PAH的发病机制错误的是哪项？
A.以内膜增厚为特征；
B.慢性缺氧诱导肺血管收缩，阻力增加；
C.继发于肺部纤维化改变;
D.氧疗可以阻止肺部疾病的进展
4.目前IPF-PAH最有效的治疗方法是什么？
A.抗纤维化治疗；
B.肺动脉高压特异性靶向药物治疗
C.肺移植；
D.氧疗
5.《2022 ESC/ERS肺动脉高压诊治指南》对于ILD相关肺动脉高压建议使用的药物是什么？
A.西地那非；
B.波生坦；
C.利奥西呱；
D.曲前列环素干粉吸入剂
作者：张彦萍 高苗；单位：河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学二科
引用本文: 张彦萍, 高苗. 特发性肺纤维化合并肺动脉高压的诊治 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(6) : 638-645. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230227-00091.
本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」（ID：cmjlung）
原链接戳：【继续医学教育】特发性肺纤维化合并肺动脉高压的诊治
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