摘要

目的：探讨接受过敏原免疫治疗(AIT)的呼吸道过敏性疾病患者出现新增过敏原的情况及危险因素。

方法：回顾性收集2011至2016年在本科室接受AIT的过敏性鼻炎和/或哮喘患者的临床资料。结果本研究共纳入1 640例患者(男性649例)，平均年龄17.7岁。免疫治疗后，413例(25.2%)患者出现新增过敏原。单一致敏患者与多重致敏相比出现新增过敏原的概率降低(OR=0.432, 95% CI:0.342～0.545)。134例患者纳入生存曲线分析，结果显示在AIT开始后0.5、1.5、2.5和3年时，出现新增过敏原的患者比例分别为14.2%、17.2%、18.7%和26.1%。多重致敏患者相比单一致敏患者出现新增过敏原的速率更快(P=0.024)。

结论：过敏性鼻炎和/或哮喘患者在接受AIT后，仍有少数患者出现新增过敏原。单一致敏患者与多重致敏患者相比出现新增过敏原概率降低。新增过敏原多出现在AIT早期，随着时间延长，出现新增过敏原的速率呈现逐渐降低趋势。

关键词

过敏原免疫治疗；呼吸道过敏性疾病；新增过敏原；危险因素；生存分析

过敏性鼻炎(allergic rhinitis, AR)和过敏性哮喘(allergic asthma)是常见的呼吸道慢性炎症性疾病[1-2]，累及全球近10%～40%的人口[3]。近期研究显示中国有高达2亿AR患者，而哮喘患者超过4 000万[4]。呼吸道过敏性疾病不仅严重影响了患者生活质量，还给个人和社会带来了沉重的经济负担。以AR为例，欧洲每年AR的治疗费用高达1 000亿欧元[5]，美国每年由AR造成的生产率下降的损失甚至超过了糖尿病和冠心病[6]。

过敏原免疫治疗(allergen immunotherapy, AIT) 是治疗呼吸道过敏性疾病的有效方法[7]。世界过敏组织(WAO)和欧洲过敏与临床免疫学会(EAACI)等多个指南文件均指出：AIT是目前唯一可以改变IgE介导的I型变态反应性疾病的自然进程的治疗方法，可以降低过敏性鼻炎发展成为哮喘的风险，并减少过敏患者出现新增过敏原的概率[8-10]。然而AIT 预防新增过敏原的证据还不是特别充分[11]，有研究显示AIT治疗后部分患者仍然会出现新增过敏原，这对AIT的效果及疾病本身的控制可能产生潜在影响。新增过敏原不一定引起过敏相关症状，但却是后期发展为临床过敏相关症状的危险因素[12]。新增过敏原出现除过敏相关的其他临床风险，如自身免疫性疾病等也增高[13-16]。本研究旨在探讨本地区过敏性鼻炎/哮喘患者接受AIT后新增过敏原的危险因素及发展规律，从而在早期识别新增过敏原，为临床疾病的规范化控制和提高免疫治疗效果提供相应依据。

一、资料与方法

研究对象

回顾性收集2011至2016年在华中科技大学附属同济医院过敏反应科就诊并接受AIT的过敏性鼻炎和/或哮喘患者资料，接受AIT 1年以上且至少有一次过敏原复查结果的患者纳入本研究。记录基本人口学信息、诊断、过敏原皮肤点刺试验结果、复查时间等。

皮肤点刺试验

本研究采用的皮肤点刺试验(skin prick test, SPT)组合包括了19种本地区常见过敏原，分别为尘螨(粉尘螨/屋尘螨)、草花粉(蒿草/豚草/葎草)、树花粉(杨树/柳杉/梧桐/柏树)、真菌(青霉/曲霉/交链孢霉/芽枝菌)、动物皮屑(鸭毛/狗毛/猫毛/羊毛)、蟑螂和桑蚕丝。生理盐水为阴性对照，组胺为阳性对照。15～30 min后观察结果，记录风团最大直径及垂直径，计算其平均值[17]。皮肤阳性反应定义为阳性反应比对照反应风团直径≥3 mm。皮肤指数(skin index, SI)=待测过敏原风团直径/组胺阳性对照风团直径，SPT等级为：SI<0.5 为“1+”；0.5≤SI<1.0 为“2+”；1.0≤SI<2.0 为“3+”；SI≥2.0 为“4+”[18]。单一致敏定义为19种过敏原点刺液中任意一种为阳性，多重致敏定义为19种过敏原任意两种及以上为阳性(粉尘螨与屋尘螨同源性高，屋尘螨和粉尘螨SPT均阳性者，视为单一致敏)。有多种过敏原SPT阳性者，记录最高的过敏原SPT等级。过敏原免疫治疗后推荐患者0.5、1.5、2.5年及脱敏治疗结束时，复查SPT。

过敏原免疫治疗

AIT使用的过敏原包括尘螨、草花粉、树花粉、真菌等。对于动物皮屑及蟑螂、桑蚕丝过敏，一般建议采取避免接触环境过敏原等措施而不进行AIT。

统计学分析

数据采用 SPSS 24.0 软件进行统计分析。采用二分类Logistic单因素和多因素回归分析。生存分析，非参数Kaplain-Meier计算生存率，并行Log-rank检验比较组间生存率。P<0.05表示差异有统计学意义。

二、结果

1、一般临床资料

本研究纳入1 640例患者，其中男性649例，女性991例，平均年龄(17.7±15.1)岁。≤6岁患者453例，7～14岁患者536例，15～18岁患者96例，大于18岁患者555例。过敏性鼻炎患者816例，哮喘患者214例，过敏性鼻炎并发哮喘患者610例。单一致敏患者961例(58.6%)，多重致敏患者679例(41.4%)。过敏原SPT等级1+、2+、3+、4+患者分别有309例、641例、567例、123例。

2、总人群过敏原分布

1 640例患者，92.0%对粉尘螨致敏，90.9%对屋尘螨致敏，12.4%对蟑螂致敏，11.0%对交链孢霉致敏，10.4%对梧桐花粉致敏(图1)。

3、新致敏人群新增过敏原分布

1 640例患者接受AIT后，25.2%出现新增过敏原，其中常见的新增过敏原为蟑螂(23.5%)、葎草花粉(17.2%)、猫毛(16.0%)(图2)。

图1：接受过敏原免疫治疗患者过敏原分布

Df:粉尘螨；Dp:屋尘螨；Bg:蟑螂；Aaf:交链孢霉；Pa:梧桐花粉；As:蒿草花粉；Hs:葎草花粉；CH:猫毛；Ra:豚草花粉；Pc:杨树花粉；Cf:柳杉花粉；Cc:芽枝菌；Sc:柏树花粉；Ms:桑蚕丝；Pv:青霉；DH:狗毛；Af:曲霉；SH:羊毛；DuH:鸭

图2：新致敏原人群新增过敏原分布

Bg:蟑螂；Hs:葎草花粉；CH:猫毛；Aaf:交链孢霉；As:蒿草花粉；Pa:梧桐花粉；Ra:豚草花粉；Pc:杨树花粉；Sc:柏树花粉；Cc:芽枝菌；Cf:柳杉花粉；Pv:青霉；DH:狗毛；Ms:桑蚕丝；Df:粉尘螨；Dp:屋尘螨；Af:曲霉；SH:羊毛；DuH:鸭毛

4、新增过敏原的危险因素

本研究共纳入5个因素，单一因素回归分析显示年龄分组中，≤6岁相比较>18岁不易出现新增过敏原(OR=0.616，P=0.001)；致敏种类中，单一致敏相比较多重致敏不易出现新增过敏原(OR=0.407，P<0.001)(表1)。Logistic多因素回归分析显示单一致敏患者与多重致敏患者相比，出现新增过敏原概率降低(OR=0.432，95% CI:0.342～0.545)(表2)。

表1：新增过敏原危险因素的单一因素回归分析

表2：新增过敏原危险因素的多因素回归分析

5、新增过敏原的生存曲线

本研究134例患者有4次复查过敏原SPT结果(0.5、1.5、2.5和3年)，纳入生存分析，以出现新增过敏原为终点事件。从患者开始接受AIT起3年治疗期内，出现新增过敏原的平均时间为(1.4±1.1)年。在AIT治疗0.5、1.5、2.5和3年时，累积新增过敏原发生率分别为14.2%、17.2%、18.7%和26.1%，随着时间延长，新增过敏原的增加幅度呈现逐渐减小趋势(图3)。Kaplain-Meier单因素分析显示，随着时间延长，多重致敏患者相比较单一致敏患者更早出现新增过敏原，新增过敏原的患者比例也更高(P=0.024)。不同性别、年龄、诊断和皮肤试验强度的患者出现新增过敏原的速率无显著差异(P>0.05)(图3)。

图3：过敏原免疫治疗患者出现新增过敏原的时间曲线及相关危险因素

三、讨论

AIT是针对IgE介导的过敏性疾病的对因治疗方法，在中国过敏性鼻炎诊疗指南中，AIT与鼻内激素、抗组胺药物一起被列为一线治疗方案。与药物治疗相比，AIT已被证实具有长期疗效，在治疗结束后数年内仍有保护作用，另外AIT还可以阻止过敏性鼻炎进展为哮喘，因此其临床应用也日益受到重视。另有研究显示AIT可以预防过敏患者出现新增过敏原，但结论还不完全一致。目前国内尚缺乏AIT期间新增过敏原的报道。本研究探讨了在本科室接受AIT期间的新增过敏原的相关危险因素及发展规律，对早期识别新增过敏原和AIT患者的管理有重要指导作用。

本研究发现，呼吸道过敏性疾病患者的过敏原以尘螨最常见。这与笔者之前研究结论[19]一致。这可能与中国南方的温度及湿度高，更适合尘螨的生长有关[20]。有研究显示，室内尘螨含量超过2 μg/g屋尘即可引起致敏[21]。一项武汉过敏性鼻炎患者室内环境的尘螨水平调查，发现室内床上样品的尘螨变应原浓度大于10 μg/g,且与过敏性鼻炎症状严重程度有关[22]。提示尘螨是本地区主要的过敏原，这可能导致尘螨过敏患者更愿意接受AIT。另外花粉及霉菌也是本地区较为常见的过敏原，比如交链孢霉的致敏率在所有接受AIT的呼吸道过敏患者中超过了10%，这可能与本地区的温度及湿度相对较高，比较适合霉菌生长繁殖有关。同时由于多雨、潮湿的气候不利于花粉播散，因为笔者发现本地区的花粉致敏要明显低于北方地区[23],这也是本研究中纳入的AIT患者以尘螨为主，而霉菌和花粉相对较少的原因。

本研究发现AIT过程中，仍有部分患者(25.2%)出现新增过敏原。一项研究发现7 182例呼吸道过敏性疾病患者接受AIT后，有23.8%的患者出现新增过敏原[24]，本研究结果与其类似。该研究也同时纳入了1 214例患者仅接受药物治疗，发现68.0%的患者出现新增过敏原，提示AIT可以预防患者出现新增过敏原。由于过敏性疾病的发病具有地区性的特点，AIT所采用的过敏原制剂、治疗方案也不完全相同，导致AIT的预防作用在不同的研究中结论不完全一致。一项研究纳入691例患者，发现接受AIT治疗的患者发生新增过敏原的比例高达46.0%，甚至还高于药物治疗组(23.0%)[25]。因此临床上迫切需要更多的前瞻性队列研究和随机对照研究来证实AIT对新增过敏原的预防作用。另外，出现新增过敏原的种类在不同地区的研究中也存在着较大差异。多项研究报道动物皮屑是最常见的新增过敏原，尘螨致敏出现似乎先于花粉及动物皮屑[26-28]，笔者发现本地区最常见的新增过敏原是蟑螂、葎草花粉、猫毛，原因可能也是与过敏原分布的地区差异相关。

本研究发现单一致敏患者与多重致敏患者相比，出现新增过敏原概率降低。目前大多关于AIT预防新增过敏原的研究都是针对单一致敏而言。有研究报道接受AIT后多重致敏儿童新增致敏率不会改变，可能与多重致敏患者外周血单个核细胞产生的IL-4水平、血清中总IgE和特异性IgE的水平明显高于单一致敏患者有关[26,29]。AIT可以抑制外周血单个核细胞的IL-4释放、降低新致敏原的特异性IgE产生。对多重敏患者而言，外周血单个核细胞的IL-4更高，AIT未能降低IL-4所诱导新增过敏原特异性IgE的合成[30]。本研究还发现在单因素分析中，≤6岁患者较>18岁患者不易出现新增过敏原，多因素分析中亦显示了相同趋势(P=0.05)，提示早期进行AIT治疗亦可能有助于减少新增过敏原的发生，但这需要更多的研究特别是大样本数据证实。有研究报道儿童AIT效果较成人好[31]，这可能由于儿童在生长发育过程中免疫系统发育未完全，AIT可以更好地发挥诱导免疫耐受的作用而改变过敏性疾病的自然进程。

本研究对134例AIT患者的生存曲线分析发现，随着AIT时间延长，出现新增过敏原的速率呈现逐渐降低趋势。可能与患者免疫耐受建立及致敏Th2下降的时间有关，在起始剂量上升阶段，反应免疫耐受的IL-10逐渐增加，维持期保持不变；诱导致敏的Th2(Th2A)逐渐降低，3年后保持不变[32]。过敏原免疫治疗后期进入维持期，已经建立了免疫耐受，同时Th2A降至最低，对新增过敏原反应降低。因此后期出现新增过敏原的概率下降。多重致敏患者相比较单一致敏患者出现新增过敏原的速率更高。可能与多重致敏患者疾病的复杂性及Th2A相对高等有关[32]。

本研究尚存在一些局限：(1)本研究为回顾性研究，难以获得单纯进行药物治疗并多次复查过敏原的患者资料，缺乏药物治疗组作为对照组，因此不能得到AIT预防新增过敏原的绝对疗效数据。(2)只有部分病例资料进行了多次过敏原复查，可纳入生存分析，对试验结果可能产生偏倚。(3)未统计疗效指标，将新增过敏原与临床症状相关联，获得新增过敏原对临床疗效的影响数据。(4)纳入的危险因素相对较少，如血清IgE、患者家族过敏史等指标未收集，可能遗漏出现新增过敏原的预测因素。

综上，呼吸道过敏症患者在接受AIT后，仍有少数患者出现新增过敏原，本地区患者AIT以尘螨为主，新增过敏原主要为蟑螂、葎草花粉和猫毛。单一致敏患者较多重致敏患者出现新增过敏原概率降低。新增过敏原多出现在AIT早期，随着时间延长，出现新增过敏原的速率呈现逐渐降低趋势。

参考文献：略

作者：聂金丹，徐清秀，李文静，黄南，汪茵，王晓龙，杨林， 祝戎飞 华中科技大学同济医学院附属同济医院过敏反应科

通信作者：祝戎飞

DOI：10.3969j.issn.1673-8705.2020.05.004

Email:zrf13092@163.com

主编：尹佳；副主编：王良录；责编：冯彦

责编简介

冯彦

中共党员、山西医科大学第一医院耳鼻咽喉头颈外科副教授、副主任医师，医学博士、山西医科大学公共卫生学院博士后、硕士生导师。2011年7月毕业于山西医科大学第一临床医学院耳鼻咽喉头颈外科，获博士学位，2014年9月-2015年8月美国西北大学过敏与免疫中心访问学者。中华医学会变态反应分会青年委员会委员、中华预防医学会过敏病预防与控制专业委员会委员、山西预防医学会过敏病预防与控制专业委员会主任委员等多项学术任职。目前已在国内外专业期刊发表论文30余篇，其中SCI收录3篇，主持国家级科研项目1项，省部级科研项目3项。获批国家发明专利1项，实用新型专利3项。

本文转载自公众号「中华临床免疫和变态反应杂志」（ID：Allergist_China）

原链接戳：综述 | 过敏原免疫治疗对呼吸道过敏性疾病致敏原谱的影响:3年回顾性研究

本文完

排版：Jerry