1、长期使用阿奇霉素可减轻流感嗜血杆菌负荷并增加严重哮喘患者的抗生素耐药性

推荐理由：大环内酯类抗生素阿奇霉素可减少成人持续症状性哮喘的恶化。然而，由于大环内酯的多效性，可能会发生一些意想不到的细菌学后果，如增加病原体定植或抗生素抗性生物的传播，从而使阿奇霉素维持治疗的长期安全性受到质疑。本研究主要评估了阿奇霉素对气道微生物群、病原菌丰度和耐药基因的影响。

领域：哮喘

发表时间：Mar 15, 2019

发表杂志：American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

作者：Taylor S, Leong LE, Mobegi FM, Choo JM, Wesselingh S, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, Hodge S, James AL, Jenkins C, Peters MJ, Baraket M, Marks GB, Gibson PG, Rogers GB, Simpson JL.

题目：Long-Term Azithromycin Reduces Haemophilus influenzae and Increases Antibiotic Resistance in Severe Asthma

内容：本研究为一项为期48周、双盲、安慰剂对照研究，实验组为每周3次口服阿奇霉素500mg。收集61例患者（安慰剂组34例，阿奇霉素组27例）的痰液。采用16S rRNA测序和定量聚合酶链反应（qPCR）评价阿奇霉素对成人持续性哮喘患者痰微生物的影响，同时通过宏基因组测序、qPCR和分离全基因组测序来评估抗生素的耐药性。结果发现，阿奇霉素不影响总的细菌负荷（p=0.37），但显著降低了细菌的多样性（p=0.026）和流感嗜血杆菌负荷（p<0.001）。阿奇霉素对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌或卡他莫拉菌的水平无明显影响。在89个抗生素抗性基因中，大环内酯抗性基因（erm（b）、erm（f）、msr（e）、m e f（a）、mel）和四环素抗性基因（tet（m）和tet（w））显著增加。

结论：在持续不受控制的哮喘患者中，添加阿奇霉素可降低气道流感嗜血杆菌负荷，但总细菌负荷或致病细菌负荷无明显变化。该研究结果强调了需要进一步研究来评估非抗生素大环内酯类药物作为长期治疗持续不受控制的哮喘患者的必要性。

2、XBP1S可调控IPF气道上皮启动子变异依赖通路中MUC5B的表达

推荐理由：该研究主要将IPF发病机制的要素联系起来，包括：与损伤/炎症和重塑相关的呼吸上皮中的慢性内质网应激；远端气道粘液阻塞和蜂窝状囊肿形成与MUC5B积聚；IPF风险与MUC5B启动子多态性之间的关系。

领域：特发性肺纤维化

发表时间：Apr 11, 2019

发表杂志：American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

作者：Chen G, Ribeiro CMP, Sun L, Okuda K, Kato T, Gilmore RC, Martino MB, Dang H, Abzhanova A, Lin JM, Hull-Ryde EA, Volmer AS, Randell SH, Livraghi-Butrico A, Deng Y, Scherer PE, Stripp BR, O'Neal WK, Boucher RC

题目：XBP1S Regulates MUC5B in a Promoter Variant-Dependent Pathway in IPF Airway Epithelia

内容：本研究采用原代人气道上皮细胞（HAE）、转基因小鼠模型、人IPF肺组织和表达XBP1S和MUC5B启动子的细胞系，探讨ERN2/XBP1S通路与MUC5B的关系，并利用该信号通路的抑制剂KIRA6和XBP1 CRISPR-Cas9探讨其治疗潜力。结果发现，ER应激传感器蛋白ERN2可调节MUC5B 和MUC5AC mRNA的表达。其下游XBP1S在体外和体内鼠远端气道上皮细胞中可选择性地促进MUC5B的表达。 XBP1S与MUC5B启动子的近端区域结合，并在MUC5B启动子rs35705950变体的背景下差异上调MUC5B的表达。 高水平的ERN2和XBP1S与人IPF肺组织远端气道中过量的MUC5B mRNA表达密切相关。而 HAE中细胞因子诱导的MUC5B表达可被抑制剂KIRA6和XBP1 CRISPR-Cas9抑制。

结论：ERN2-XBP1S通路正反馈机制可调节IPF中MUC5B主导的粘液阻塞。抑制ERN2依赖性途径/元件可以为IPF的治疗提供新的选择。

3、劳拉替尼在晚期ALK阳性的非小细胞肺癌中的ALK耐药突变和疗效

推荐理由：劳拉替尼是一种可有效通过血脑屏障的第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）/ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在晚期ALK阳性的非小细胞肺癌中具有强大的临床生物活性，包括那些先前对ALK TKI治疗失败的患者。目前对劳拉替尼治疗反应的具体分子机制尚未确定，但一些前期临床数据表明，ALK抵抗突变可能是患者治疗反应的生物标志物。

领域：肺癌

发表时间：Mar 20, 2019

发表杂志：J Clin Oncol

作者：Shaw AT, Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, Lin CC, Soo RA, Riely GJ, Ou SI, Clancy JS, Li S, Abbattista A, Thurm H, Satouchi M, Camidge DR, Kao S, Chiari R, Gadgeel SM, Felip E, Martini JF

题目：ALK Resistance Mutations and Efficacy of Lorlatinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer

内容：我们收集了198例注册劳拉替尼二期研究的ALK阳性的非小细胞肺癌患者的血浆和肿瘤组织样本。使用Guardant 360分析了血浆DNA的ALK突变。并以ALK突变为中心的下一代基因测序来分析肿瘤组织DNA。根据ALK突变状态来评估患者客观反应率，反应持续时间和无进展生存期。结果发现，大约四分之一的患者通过血浆或组织基因分型可检测到ALK突变。在克唑替尼耐药的患者中，使用血浆或组织基因分型法对有或无ALK突变的患者进行劳拉替尼的疗效比较。相比之下，在一个或多个第二代ALK-TKIs治疗失败的患者中，ALK突变患者的客观应答率更高（62% vs 32%[血浆]；69% vs 27%[组织]）。根据血浆基因分型分析，有或无ALK突变的患者无进展生存期相似（中位数，7.3月vs 5.5月；危险比，0.81），但通过组织基因分型确定的ALK突变患者的无进展生存期显著延长（中位数，11.0月vs 5.4月；危险比，0.47）。

结论：在1个或多个第二代ALK TKI失败的患者中，与没有ALK突变的患者相比，劳拉替尼在ALK突变患者中可显示出更大的疗效。 对第二代TKI治疗失败后患者进行ALK突变基因分型分析可以筛选出更有可能从劳拉替尼中获得临床益处的患者。

4、以TMEM16A为靶点逆转特发性PAH患者的血管收缩和重塑

推荐理由：前期该研究团队对特发性肺动脉高压（IPAH）中阴离子通道和转运蛋白的系统分析显示，Cl-通道TMEM16A基因明显上调。本研究进一步探讨TMEM16A过度表达是否是导致PAH进展过程中的一个新的恶性循环。

领域：特发性肺动脉高压

发表时间：Apr 25, 2019

发表杂志：Eur Respir J

作者：Papp R, Nagaraj C, Zabini D, Nagy BM, Lengyel M, Maurer DS, Sharma N, Egemnazarov B, Kovacs G, Kwapiszewska G, Marsh LM, Hrzenjak A, Höfler G, Didiasova M, Wygrecka M, Sievers L, Szucs P, Enyedi P, Ghanim B, Klepetko W, Olschewski H, Olschewski A

题目：Targeting TMEM16A to reverse vasoconstriction and remodelling in idiopathic PAH

内容：本研究主要研究了健康的供体肺（n=40）和具有IPAH的受者肺（n=38）在小肺动脉和肺动脉平滑肌细胞（PASMC）中负离子通道和转运体基因的表达。在IPAH中，TMEM16A显著上调，膜片钳记录证实，在PASMC中Cl-电流增加（n=9-10）。这些细胞被去极化，可以通过TMEM16A抑制剂或敲除实验进行复极化（n=6-10）。TMEM16A的抑制/敲除降低了IPAH-PASMC的增殖（n=6）。相反，在健康供体PASMC中过表达TMEM16A会产生一种类似IPAH样的表型。在两个独立的动物模型中长期应用苯溴马隆可显著降低右心室压力并逆转已建立的肺动脉高压重塑。

结论：该研究结果表明，TMEM16A表达和活性的增加是PAH中血管收缩和重构的重要病理机制。TMEM16A的抑制是一种新的治疗方法，可实现PAH的逆转重塑。

作者介绍

石林

复旦大学附属中山医院，呼吸内科，住院医师，中国医师协会呼吸分会青年工作委员会委员，世界华人肿瘤医师协会青年委员。