一、病史摘要：

基本信息：患者男性，81岁，主因「反复发热1月余」于2023-03-06入院。

现病史：1个月前因「一过性意识丧失」入住外院，住院期间反复发热伴咳嗽咳痰、血压低。查：痰培养+血培养提示大肠埃希菌；CT提示肺炎。诊断：脓毒症休克；重症肺炎；急性肾衰竭。治疗：美罗培南、利奈唑胺、万古霉素联合抗感染、CRRT、呼吸机辅助通气等。后患者反复发热伴氧合差，查肺泡灌洗液NGS：纹带棒状杆菌、屎肠球菌、热带念珠菌、白色念珠菌；血NGS：屎肠球菌。后更换抗生素为：利奈唑胺+万古霉素+多黏菌素E。症状无改善，遂转来我院。

既往史：高血压，脑梗死后遗症+左侧大脑中动脉支架植入术后。

个人史及家族史：无特殊。

体格检查：T 37.7℃，P 97次/分， R 28次/分，BP 118/60mmHg，心肺腹体查无特殊。

二、病情发展及治疗过程

（1）第一阶段

入院后患者体温、WBC、CRP、PCT均升高，03-07左右手及CVC血培养报阳，均为需氧瓶报阳，报阳时间16.1h。血培养涂片可见G^-b （图1）； 血培养接种至血平板后见白色、凸起、湿润的菌落生长（图2）； 质谱结果示按蚊伊丽莎白菌（Elizabethkingia anophelis，E.anophelis）（图3）； 药敏结果示对氨曲南、妥布霉素耐药（表1）。

临床予万古霉素1g Q8H+美罗培南0.5g Q12H+米诺环素100 mg QD抗感染治疗后，体温及炎症指标有所回落。

图1. 血培养涂片结果可见大量 G ^-b

图2. 按蚊伊丽莎白菌在血平板的菌落形态

图3. 质谱鉴定结果

（2）第二阶段

03-12患者再次出现发热，双手静脉血均培养出按蚊伊丽莎白菌（图4），药敏结果亦发生变化：相比03-06，03-12分离的按蚊伊丽莎白菌对多种药物开始出现耐药，包括美罗培南、亚胺培南、阿米卡星、头孢吡肟、替卡西林/棒酸、哌拉西林/他唑巴坦（表2）。

图4 患者诊治过程时间轴

痰培养动态监测结果显示：03-08：金黄色葡萄球菌+++，03-10至03-20：按蚊伊丽莎白菌（+++→++）。03-30至04-24：鲍曼不动杆菌+++，未再检出按蚊伊丽莎白菌。

03-24 CVC导管培养结果为无菌生长。

肺泡灌洗液NGS（03-06、03-20、04-10）与血液NGS（04-11）均亦检出按蚊伊丽莎白菌序列，序列数总体呈下降趋势。

表1 按蚊伊丽莎白菌药敏结果

注：药敏结果的判读标准依据CLSI 2023 M-100 其他非肠杆菌目细菌MIC折点

根据药敏结果，按蚊伊丽莎白菌对β-内酰胺类药物出现了诱导耐药，停用万古霉素、美罗培南及米诺环素；先后调整为奥马环素100mg QD、替加环素75mg Q12联合左氧氟沙星0.75g QD覆盖按蚊伊丽莎白菌。然而，在治疗过程中，患者多套血培养仍反复报阳（图4）。

呼吸内科、检验科、影像科、药学部等多学科会诊，针对患者反复发热，感染指标持续升高，血培养反复报阳的原因进行讨论：

①肺部感染，支持点：反复发热伴咳嗽咳痰，CT提示肺炎，痰培养多次培养出按蚊伊丽莎白菌，肺泡灌洗液NGS检出按蚊伊丽莎白菌（图5）。不支持点：无。结论：多次痰培养结果提示菌量呈现下降趋势，考虑隐匿性的原发感染灶可能性大。

②导管相关性的感染，支持点：反复发热伴CVC血培养阳性，血液NGS见按蚊伊丽莎白菌（图6）。不支持点：导管培养结果阴性，外周血与CVC导管血报阳时间同步。结论：暂不考虑。

③感染性心内膜炎，支持点：发热伴血培养阳性，血液NGS结果支持。不支持点：04-11床旁超声检查未见心脏瓣膜赘生物。结论：未能完全排除。遂于04-17进一步行经食道心脏彩超，结果示老年性瓣膜退行性病变合并感染性心内膜炎（图7）。由于评估患者无法耐受手术治疗感染性心内膜炎，遂采用内科保守治疗。

抗感染方案的调整：从血药浓度及用药时长的角度考虑，停用替加环素。头孢哌酮钠/舒巴坦药敏结果为中介，故予头孢哌酮钠/舒巴坦钠3g Q6H，左氧氟沙星0.75g QD以及多黏菌素E 200万U Q12H覆盖按蚊伊丽莎白菌和鲍曼不动杆菌（图4）。随后，患者体温及感染指标开始恢复正常水平，04-16双手血培养结果开始出现单手（左手）转阴，04-27双手血培养结果均阴性，04-28血液NGS结果示未再测出按蚊伊丽莎白菌。

图5.03-08肺泡灌洗液NGS结果

图6. 04-12血液NGS结果

图7. 04-17经食道心脏彩超结果

（红色圈示主动脉瓣增厚毛躁，见条絮状回声附着，约3mm*2mm，随瓣叶活动度大）

三、诊断及治疗小结

综合患者病史（免疫低下；呼吸机辅助通气），以及辅助检查（血培养多次阳性；心脏超声示感染性心内膜炎），考虑患者按蚊伊丽莎白菌系先引起呼吸道感染，随后播散入血，大量繁殖，寄居并侵犯原本正常的主动脉瓣，引起感染性心内膜炎。患者最终主要诊断为：重症肺炎；脓毒血症；感染性心内膜炎。

在多学科协诊下，最终根据细菌药敏报告调整抗感染方案：头孢哌酮钠/舒巴坦钠3g Q6H+多黏菌素E 200万U Q12H+左氧氟沙星0.75g QD。患者体温、感染指标逐渐趋于平稳，4-27复查血培养阴性，考虑抗生素方案有效，病情逐渐平稳。

四、经验与体会

（1）按蚊伊丽莎白菌的感染有何特点？

答：按蚊伊丽莎白菌属于黄杆菌科，伊丽莎白菌属，革兰阴性需氧杆菌，无动力，无鞭毛，无芽孢，无菌毛，氧化酶阳性、吲哚阳性、非发酵。该菌广泛存在于土壤、水体等自然环境中，在医院环境中亦普遍存在。据报道，该菌可导致严重的新生儿脑膜炎、菌血症、眼部和呼吸道感染等。长期使用抗生素、免疫抑制、留置导管和既往侵入性手术是易感因素。其感染有两个突出的特点——多重耐药；病死率高（高达70%）[1]。

（2）按蚊伊丽莎白菌该如何准确鉴定？

答：用 VITEK 2 GN、API 20E 和 API 20NE等系统很难进行种的鉴定，经常将按蚊伊丽莎白菌错误鉴定为 E.meningoseptica (脑膜脓毒性伊丽莎白金菌) 。MALDI-TOF MS 、16S rRNA等技术能够准确鉴定按蚊伊丽莎白菌[2]。

（3）按蚊伊丽莎白菌该如何治疗？

答：有文献报道：体外和体内研究结果表明米诺环素联合左氧氟沙星是治疗按蚊伊丽莎白菌感染最有效的方法[3]。由于按蚊伊丽莎白菌具备形成生物膜、产β-内酰胺酶、编码外排泵基因等功能，导致其耐药率极高[4]，对β-内酰胺类药物、氨曲南、四环素、庆大霉素、阿米卡星等药物耐药。其治疗需要根据药敏结果，使用敏感抗生素。本案例中，按蚊伊丽莎白菌在短短一周出现了对多种药物诱导耐药的情况，给治疗带来巨大的挑战。因此临床应密切关注该菌是否出现新的耐药表型，及时做出调整。

（4）如何提高感染性心内膜炎（IE）的诊断能力？

IE是指因细菌、真菌和其它微生物（如病毒等）直接感染而产生心瓣膜或心室壁内膜的炎症，主要累及主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣。常多发于原已有病的心脏，近年来发生于原无心脏病变者日益增多，尤其见于接受长时间经静脉治疗、静脉注射麻醉药成瘾、免疫功能抑制的患者。常见病原体有金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌等。近年来由于广谱抗生素的使用，IE致病菌种已明显改变，几乎所有已知的致病微生物都可引起本病。其诊断需根据主要标准及次要标准（表2-3），进行综合判断。2023年国际感染性心血管协会（ISCVID）发布调整了新的IE诊断标准（表4）。根据上述诊断要求，本例患者具备：1个主要标准+3个次要标准，因此诊断IE成立。

由于IE相关的症状和体征常常是非特异性的、隐匿的，且个体差异大，因此临床上应提高对该病的诊断能力，一方面重点关注患者症状、体征、手术史及用药史；另一方面借助各种辅助检查手段。对于反复发热且未明确感染来源，特别是如果存在心脏杂音时应怀疑IE。对于有心脏瓣膜疾病病史、近期有侵入性手术/操作或长期静脉注射用药等情况的患者，出现血培养阳性，应高度怀疑IE。另外，菌血症患者应彻底且反复地检查有否新的杂音和栓塞的体征以进一步明确。辅助检查手段则包括：重复多次的微生物学检查、经胸/食道超声心动图、心脏CT、针对栓塞事件的影像学检查等。

表2 IE诊断主要标准

①血培养阳性

2次独立血培养检测出IE典型致病微生物：草绿色链球菌、牛链球菌、HACEK族、金黄色葡萄球菌、无原发灶的社区获得性肠球菌。

持续血培养阳性时检测出IE致病微生物：间隔12 h以上取样时，至少2次血培养阳性；首未次取样时间间隔至少1h，至少4次独立培养中大多数为阳性或全部3次培养均为阳性。

单次血培养伯纳特立克次体阳性或逆相1 lgG抗体滴度>1：800。

②心内膜感染证据

心脏超声表现：赘生物、脓肿或新出现的人工辦膜开裂。

新出现的瓣膜反流。

表3 IE诊断次要标准

①易发因素：易于患病的心脏状况、静脉药瘾者。

②发热：体温＞38°C。

③血管表现：重要动脉栓塞、脓毒性肺梗死、霉菌性动脉瘤、颅内出血、结膜出血或Janeway损害。

④免疫学表现：肾小球肾炎、Osier结节，Roth斑或类风湿因子阳性。

⑤微生物学证据：血培养阳性但不符合主要标准或缺乏IE病原体感染的血清学证据。

表4 2023年 Duke-ISCVID IE诊断标准

一、明确的心内膜炎

A 病理学标准:

①细菌定位在具有临床心内膜炎活动征象的瓣膜疣、心脏组织、拆除的人工瓣膜或缝环、伴有瓣膜受累的升主动脉移植物、心内膜植入电子设备或动脉栓塞中；或

②在瓣膜疣、心脏组织、拆除的人工瓣膜或缝环、伴有瓣膜受累的升主动脉移植物、心内膜植入电子设备或栓塞物中检测到活动性心内膜炎（可以是急性或亚急性的慢性炎症）

B 临床标准:

①2个主要标准 或

②1个主要标准+3个次要标准 或

③5个次要标准

二、可能的心内膜炎

①1个主要标准+1个次要标准 或

②3个次要标准

三、排除的心内膜炎

①固定的替代性诊断解释了症状/体征 或

②经过抗生素治疗4天以下不存在复发 或

③手术或尸检末见IE的病理学或宏观证据，经过抗生素治疗4天以下。

④不符合上述可能IE的杯准。

五、总结

按蚊伊丽莎白菌是一种耐药率极高的病原菌，感染病例日益增多，亟待重视。实验室应该提高对该菌的鉴定能力，临床应重视病原学标本的规范送检以及密切关注细菌耐药情况，诊治过程中亦需要多学科充分沟通交流，方能更好实现感染性疾病的精准化诊治。

参考文献 （可上下滑动浏览）

[1] PERRIN A, LARSONNEUR E, NICHOLSON A C, et al. Evolutionary dynamics and genomic features of the Elizabethkingia anophelis 2015 to 2016 Wisconsin outbreak strain [J]. Nat Commun, 2017, 8: 15483.

[2] TEO J, TAN S Y, LIU Y, et al. Comparative genomic analysis of malaria mosquito vector-associated novel pathogen Elizabethkingia anophelis [J].Genome Biol Evol, 2014, 6(5): 1158-65.

[3]Lin JN, Lai CH, Huang YH, et al. Antimicrobial Effects of Minocycline, Tigecycline, Ciprofloxacin, and Levofloxacin against Elizabethkingia anophelis Using In Vitro Time-Kill Assays and In Vivo Zebrafish Animal Models. Antibiotics (Basel). 2021 Mar 10;10(3):285.

[4] Hu S, Lv Y, Xu H, et al. Biofilm formation and antibiotic sensitivity in Elizabethkingia anophelis. Front Cell Infect Microbiol.2022 Jul 28;12:953780.

作者简介

唐秀鑫

中山大学附属第一医院医学检验科。医学检验科技师，中山大学硕士研究生，临床检验诊断学专业。发表SCI文章1篇，中文文章1篇；参与国家自然科学基金1项、广东省自然科学基金1项；参与发明专利1项。

陈怡丽

中山大学附属第一医院检验科微生物室副主任技师；硕士生导师，主要从事细菌耐药监测及耐药机制研究工作；全国细菌耐药监测学术委员会青委；广东省药学会临床微生物专家委员会常务委员；广东省卫生经济学会检验经济分会委员；广东省保健协会检验分会委员；广东省女医师协会医院感染与抗感染专业委员会委员；以第一作者及通讯作者发表SCI文章20篇；主持广东省基础与应用基础研究自然科学基金1项，参与多项国家自然科学基金项目，主持校级本科教改项目2项；曾获“叶任高-李幼姬”临床医学优秀中青年教师奖，中山大学附属一院青年教师授课大赛全英组一等奖，广东省医学会检验医学学术年会广东杯检验医学优秀英语论文大赛一等奖，中华医学会第十五次全国检验医学学术会议“中青年英文论文演讲比赛”中荣获二等奖。

作者：唐秀鑫、陈怡丽（中山大学附属第一医院）；审校：赵鸿（北京大学第一医院）

本文转载自订阅号「京港感染论坛」

原链接戳：【病例讨论】反复发热，为“伊”消得人憔悴

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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