铜绿假单胞菌（ Pseudomonas aeruginosa, PA）是导致全球性感染的主要病原体之一，且对碳青霉烯类抗生素的耐药性日益增加。虽然碳青霉烯酶的出现推动了耐碳青霉烯肠杆菌的传播，但是碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）的耐药机制通常不是产生碳青霉烯酶，碳青霉烯酶在全球范围内对CRPA的贡献程度尚不清楚。碳青霉烯酶在CRPA中的出现会对治疗产生影响，不仅会对碳青霉烯类药物产生耐药性，而且还会对其他β-内酰胺类药物，这种耐药谱的扩大可能与CRPA感染患者的病情恶化有关。既往对CRPA的流行病学调查受到地区限制，或缺乏详细的临床数据及细菌的分子特征。

因此该研究目的为确定不同地区CRPA分离株患者的临床特征和结局、确定不同地区CRPA分离株的遗传背景以及碳青霉烯酶的阳性率和类型并比较产碳青霉烯酶的CRPA感染患者和不产碳青霉烯酶的CRPA感染患者的结局。

该研究2023年3月15日发表于《Lancet Microbes》（JCR分区生物学1区TOP，2022年影响因子86.208），标题为《Global epidemiology and clinical outcomes of carbapenem- resistant Pseudomonas aeruginosa and associated carbapenemases (POP): a prospective cohort study》。该研究通讯作者为美国康奈尔医学院的Dr Michael J Satlin ，全球共有44家医院参与到此研究中。

一、患者临床信息 

在1443例纳入前瞻性观察性队列研究的患者中，972例(67%)符合本研究要求：其中美国527例(占总数的59%)，中国171例(18%)，中南美洲127例(13%)，中东91例(9%)，澳大利亚和新加坡56例(6%)。中南美洲(中位年龄56岁，IQR 32-70)和中国(59岁，46-72)的患者较美国(63岁，49-73)、中东(66岁，46-74)、澳大利亚和新加坡(68岁，59 - 79; p<0.0001；见表1)患者年轻，且合并症较少(中南美洲Charlson合并症指数中位数为1, IQR 0-2; 中国1, 1-2；美国2,1-4；中东2,0-4；澳大利亚和新加坡3,1-4；p<0.0001)。581例(60%)患者有CRPA感染，391例(40%)有CRPA定植。581例感染中358例(62%)为呼吸道感染，88例(15%)为泌尿系统感染，69例(12%)为血流感染，66例(11%)为伤口感染。美国感染患者的疾病严重程度高于其他地区(中国Pitt菌血症评分中位数为2, IQR 0-4；中东为2, 1-6；澳大利亚和新加坡为2, 0-4；中南美洲3,0-6；美国4, 2-6；p<0·0001)。

二、各地区CRPA产碳青霉烯酶情况及药敏结果分析

972株CRPA分离株中，211株(22%)检出碳青霉烯酶基因，其中186株(19%)检出1个碳青霉烯酶基因，25株(3%)检出2个碳青霉烯酶基因。肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶基因(bla_KPC-2)最为常见，在83株菌(39%的产碳青霉烯酶CRPA分离株)中作为唯一的碳青霉烯酶基因，在20株菌(9%的产碳青霉烯酶CRPA分离株)中与bla_VIM-2同时存在。52株菌(25%产碳青霉烯酶的CRPA菌株)唯一碳青霉烯酶基因为bla_VIM-2。其他常见的碳青霉烯酶基因有bla_NDM-1 (n= 14.7%产生碳青霉烯酶的CRPA分离株)、bla_IMP-1 (n= 13.6%)和bla_GES-5 (n= 12.6%)。只有一株菌含有D类碳青霉烯酶基因(bla_OXA-23)。

中南美洲127株CRPA分离株中有88株(69%)携带碳青霉烯酶基因，澳大利亚和新加坡56株中有32株(57%)，中国171株中有54株(32%)，中东91株中有27株(30%)，美国527株中有10株(2%) (p < 0.01；见图1)。在南美洲和中美洲，127株分离株中有41株(32%)携带bla_KPC-2, 22株(17%)携带bla_VIM-2, 20株(16%)同时携带bla_KPC-2和bla_VIM-2。在中国，171个分离株中有40个(23%)携带bla_KPC-2, 6个(4%)携带bla_VIM-2。bla_VIM-2(91株中16株[18%])和bla_GES-5(7株[8%])是中东地区最常见的碳青霉烯酶基因。相比之下，bla_NDM-1(56株中12株[21%])和bla_IMP-1(12株[21%])是澳大利亚和新加坡最常见的碳青霉烯酶基因。在972个分离株中有670株(69%)鉴定到oprD突变，在不产生碳青霉烯酶的CRPA分离株（761个分离株中有546个[72%]）中比在产生碳青霉烯酶的CRPA分离株(211个分离株中有124个[59%])中更常见(p = 0.0003)。

产碳青霉烯酶的CRPA分离株比不产碳青霉烯酶的CRPA分离株具有更高的美罗培南MIC值(附录图2)。211株产碳青霉烯酶的CRPA分离株中有169株(80%)的美罗培南MIC值大于32µg/mL，而761株非产碳青霉烯酶的CRPA分离株中有72株(9%)的美罗培南MIC值大于32µg/mL (p<0.0001)。与没有oprD突变的CRPA分离株相比，携带oprD突变的产碳青霉烯酶分离株的美罗培南MIC值大于32µg /mL的可能性更大(110 /124[89%] vs 59/87 [68%] ；p = 0.0002)。所有携带bla_NDM菌株（13株）、11株携带bla_GES菌株(92%)、84株携带bla_KPC菌株 (89%)、19株携带bla_IMP菌株 (84%)以及56株携带bla_VIM菌株(57%)的美罗培南MIC值均大于32µg/mL。当地实验室药敏试验结果表明，与不产碳青霉烯酶的CRPA株相比，产碳青霉烯酶的CRPA株不太可能对以下药物敏感：头孢吡肟(14/193(7%) vs 289/694 [42%])，头孢他啶(6/176 (3%) vs 172/439 [39%])，哌拉西林他唑巴坦 (8/146 (5%) vs 252/700 [36%])，环丙沙星(12/202 (6%) vs 256/730 [35%])，阿米卡星(77/206 [37%] vs 500/590 [85%]) (所有比较组p值均<0.0001)。

三、各地区CRPA分子流行病学结果分析

该研究中涉及的CRPA分离株具有不同的遗传系(见图2)。最常见的克隆群是CG235， 972个分离株中有117株为该克隆群，占12%(117个中116个[99%]为ST235, 1个[1%]为ST3746)，其次为CG111，972个分离株中有79株为该克隆群(8%)(79个中69个[87%]为ST111, 9个[11%]为ST966, 1个[1%]为其他)。没有其他克隆组占分离株的4%以上。CG235是中南美洲(127株中有34株[27%])、澳大利亚和新加坡(56株中有13株[23%])、中东(91株中有14株[15%])和美国(527株中有50株[9%])最常见的克隆群。CG111是南美洲和中美洲(127株中有26株[20%])和中东(91株中有12株[13%])第二常见的克隆群，这些地区的38株CG111分离株中有37株(97%)携带bla_VIM-2。在南美洲和中美洲的26株CG111分离株中，有14株(54%)同时携带bla_KPC-2和bla_VIM-2。在中国， CG463克隆群(所有均为ST463)最常见(171株中有34株[20%])，34株CG463中有31株(91%)携带bla_KPC-2。CG463在其他地区未发现。CG308克隆群(21株中有20株[95%]为ST308, 1株[5%]为ST2126)在澳大利亚和新加坡最为常见，12株CG308分离株均携带bla_NDM-1。

四、各地区CRPA临床转归分析

581例CRPA感染患者中有105例(18%，95% CI 15-21)在30天内死亡，148例(25%，22-29)在90天内死亡(见表2)。69例血流感染患者中有21例(30%，20-41)在30天内死亡，358例呼吸道感染患者中有69例死亡(19%，15-23)，66例伤口感染患者中有9例死亡(14%，5-22)，88例尿路感染患者中有6例死亡(7%，2 - 12)(p= 0.0012)。581例感染患者中有223例(38%，95% CI 34-42)出院回家。各地区30天内死亡率分别为：中东52例患者中有15例(29%，17-41%)，南美洲和中美洲73例中有20例(27%，17 - 38%)，美国308例中有60例(19%，15 - 24)，澳大利亚和新加坡28例中有3例(11%，0 - 22)，中国120例中有7例(6%，2-10)(p= 0.0002;图3A;表2)。当应用呼吸道感染的标准定义而不是医生判定的定义时，其死亡率是相似的。与其他区域相比，中国的DOOR结果有利的概率更大(表2；附录图4)。（DOOR结果是先验定义的，并评估了三种不良事件(无临床反应、没有出院或再入院、 和肾功能衰竭或艰难梭菌感染，并根据事件的数量排序结果。)

除美国之外的273例CRPA感染患者中，120例(44%)感染了产碳青霉烯酶的CRPA。与不产碳青霉烯酶的CRPA感染患者相比，产碳青霉烯酶的CRPA感染患者更可能出现在南美洲和中美洲(120例产碳青霉烯酶的CRPA患者中有53例[44%]，153例不产碳青霉烯酶的CRPA患者中有20例[13%])，患者发生免疫功能受损(23例[19%]对11例[7%])，出现血流感染(25例[21%]对15例[10%])或泌尿系统感染(36例[30%]对5例[3%])的比例更高。

同时，产碳青霉烯酶CRPA出现在中国的比例(30例[25%]对90例[59%])、发生呼吸道感染(44例[37%]对120例[78%])或发生多种微生物混合感染(33例[28%]对66例[43%])的可能性较低(30例[25%]对90例[59%])。与不产碳青霉烯酶的CRPA感染患者相比，产碳青霉烯酶的CRPA感染患者的死亡率更高：30天死亡率(120例中的26例[22%] vs 153例中的19例[12%];未调整差异9%，95% CI 3-16;图3B)和90天死亡率（120例中的33例[28%] vs 153例中的28例[18%]；未经调整的差异为9%，2-16)均更高。与不产碳青霉烯酶的CRPA相比，产碳青霉烯酶的CRPA感染也与死亡率增加有关(30天差异为8%，1-14;90天差异为8%，0-15)。

除了南美洲和中美洲外的区域，均观察到产碳青霉烯酶的CRPA感染后30天死亡率的增加，并且在应用CRPA肺炎的标准定义进行分析时，多因素logistic回归(调整让步比为2.09,95% CI 0.93 - 0.70)和Cox比例风险模型(调整风险比为1.41，95% CI 0.71 - 0.80)也表明碳青霉烯酶产生增加了30天死亡率。产碳青霉烯酶的CRPA感染与不产碳青霉烯酶的CRPA感染之间的DOOR结果、临床缓解率和住院时间无显著差异。

结语

这项跨国研究确定了不同地区感染CRPA患者的临床特征和结局的差异。碳青霉烯酶在美国的CRPA分离株中很少见，但在其他地区的分离株中很常见，特别是KPC-2和VIM-2。产碳青霉烯酶的CRPA分离株比不产碳青霉烯酶的CRPA分离株对美罗培南的耐药程度更高，对其他抗假单胞菌药物的耐药率更高。此外，产生碳青霉烯酶的CRPA感染患者的30天死亡率更高，即使在调整混杂因素后也是如此。因此，该研究强调了世界各个地区应采取不同的策略来应对CRPA感染。

原文链接

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10016089/

作者简介

张欣

博士，成都市第二人民医院医学检验科副主任。副主任技师，副教授，硕士研究生导师。主要从事分子微生物学工作，专注于多重耐药菌耐药机制及分子流行病学研究。

作者：张欣（成都市第二人民医院）；审校：余方友（上海市肺科医院）

本文转载自订阅号「京港感染论坛」（ID：PIDMIC）

原链接戳：【前沿速递】碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌及相关碳青霉烯酶全球流行病学及临床结局研究（POP）：前瞻性队列研究

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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