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近几十年，哮喘和慢阻肺患病率显著上升，妊娠期暴露于香烟烟雾的不仅有可能导致胎儿生长发育迟缓等，也可能使其出生后发生哮喘，进而发展为慢阻肺？而且……最新研究表明哮喘的发病风险还可以隔代遗传？

同样在近几十年，儿童哮喘和肥胖并行流行，这使得各研究将肥胖作为哮喘的一个危险因素。然而，哮喘在肥胖发病中的作用却知之甚少……

罗氟司特的临床效果已得到充分证实，它是如何在慢阻肺中发挥抗炎作用的？看看这项在5个国家、18个中心进行的随机、双盲、安慰剂对照试验怎么说。

约90%的居住环境中检测到室内霉菌污染，不能忽视它们对呼吸系统的潜在危害，霉菌致敏的哮喘患者和非霉菌致敏的哮喘患者中，哮喘的严重程度与室内霉菌的污染程度有无关联？

我国属于结核高发国家，潜伏感染结核患者很多，因此活动性结核的判断是困扰临床的难题，相比IGRA，TST-15（TST实验中硬结在15mm以上）判断活动性结核具有同等的价值，而后者的检测价格比IGRA效价比更好？

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妊娠期暴露于香烟烟雾于跨代效应：一项关于哮喘动物的综述

题目：In utero exposure to cigarette smoke and effects across generations: a

conference of animals on asthma.

发表杂志：Clin Exp Allergy

发表时间：Sep 23，2018

通讯作者：Hammer B（Early Life Origins of Chronic Lung Disease, Research Center Borstel, Leibniz Lung Center, Member of the German Center for Lung Research (DZL), Borstel, Germany）。

背景：在近几十年里，哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患病率显著上升，然而，其中的具体分子机制尚不清楚。流行病学研究显示：妊娠期暴露于香烟烟雾是导致肺功能发育异常或胎儿生长发育迟缓的主要危险因素之一，同时也可能导致胎儿出生后发生哮喘，进而进展为慢性阻塞性肺病。值得注意的是，最新的研究结果表明哮喘的发病风险还可以隔代遗传，即从祖父辈传给孙子辈。目前初步的实验虽然在小鼠模型中提出了部分机制，但远未阐明。

目的：在这篇综述中，我们总结了现阶段关于胎儿香烟暴露与哮喘发生风险隔代遗传的所有研究成果，不仅包含了传统的小鼠模型，还包括了该领域相关的另外两种动物研究模型：黑腹果蝇和斑马鱼。

方法：本综述囊括了从1902年到2018年间被Pubmed收录的所有关于隔代遗传的动物研究论文。由于篇幅限制，重点关注已选定的三种动物模型文献。

结果：本综述全面概述了关于该领域围绕三种动物模型开展的相关研究，系统的总结该疾病的发生机制，同时强调了关于该研究还未知的领域。除此，我们还进一步探讨了这三种动物模型各自的优缺点。

结论/临床意义：小鼠模型中阐明妊娠期香烟烟雾暴露是如何影响胎儿生长发育，及其具体机制。在果蝇和斑马鱼模型中，增加了对慢性肺部疾病的早期生命起源的了解。许多关于哮喘风险隔代遗传的问题已经得到解决。同时也提出了一种新的策略，利用黑腹果蝇和斑马鱼基因快速复制的特点，可以更加高效的检测到与疾病发生相关和可能隔代遗传的信号通路，以及表观遗传变异。而小鼠模型可以用来研究与疾病发生相关的通路和表观遗传变异如何调控哮喘发作。

早发型哮喘会增加儿童期肥胖风险吗？一项对16个欧洲队列的汇总分析

题目：Does early-onset asthma increase childhood obesity risk？A pooled analysis of 16 European cohorts.

发表杂志：Eur Respir J

发表时间：Sep. 12，2018

通讯作者：Chatzi L（Dept of Preventive Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA, USA. Dept of Social Medicine, University of Crete, Heraklion, Greece. NUTRIM School of Nutrition and Translational Research in Metabolism, Maastricht University, Maastricht, The Netherlands.）

背景：在过去的几十年中，儿童哮喘和肥胖并行流行，这使得各研究将肥胖作为哮喘的一个危险因素。然而，哮喘在肥胖发病中的作用却知之甚少。本研究探究了早发性哮喘及其相关表型与儿童期肥胖风险之间是否存在关联。

研究方法：本研究包括了1990年至2008年间在丹麦、法国、德国、希腊、意大利、荷兰、西班牙、瑞典和英国出生的21130名儿童。研究人员跟踪观察3～4岁的非肥胖儿童直至8岁，以研究肥胖的发生率。在3～4岁时评估这些儿童是否患有哮喘、喘息和过敏性鼻炎。

研究结果：患有哮喘的儿童发生肥胖的风险高于没有哮喘的儿童（校正危险比（aHR：1.66，95％CI：1.18,2.33）。 患有活动性哮喘的儿童（过去12个月有喘息和医生诊断的哮喘），与没有喘息和哮喘病史的儿童相比，有着更高的肥胖风险（aHR：1.98，95％CI：1.31,3.00）。 与没有出现过喘息症状的儿童相比，持续性喘息的儿童发生肥胖的风险显著增加。（aHR：1.51，95％CI：1.08，2.09）。

结论：早发性哮喘和喘息可能增加未来儿童时期肥胖的风险。

罗氟司特在慢性阻塞性肺疾病中的抗炎疗效：一项16周、随机、安慰剂对照临床试验

题目：Anti-inflammatory effects of roflumilast in chronic obstructive pulmonary disease（ROBERT）: a 16-week, randomised, placebo-controlled trial

发表杂志：Lancet Respir Med

发表时间：Sep. 14, 2018

通讯作者：Prof Klaus F Rabe（LungenClinic Grosshansdorf, Germany）

背景：罗氟司特（一种选择性磷酸二酯酶-4抑制剂）的临床效果已得到充分证实，但对该药物疗效的抗炎机制知之甚少。 ROflumilast活检欧洲研究试验（ROBERT）的目的是评估罗氟司特对中重度慢性阻塞性肺病（COPD）和慢性支气管炎患者支气管粘膜炎症的抗炎作用。

研究方法：ROBERT是一项在5个国家的18个中心进行的随机、双盲、安慰剂对照试验。入选标准：年龄在40～80岁之间；诊断为COPD，并且在前两年的每一年中都有3个月的慢性咳嗽、咳痰；吸入支气管扩张剂后30%≤FEV1≤80%，FEV1／FVC％＜70％。患者先进入6周的导入期，然后被随机分配（1:1）至罗氟司特500μg，qd或安慰剂治疗16周，同时给予支气管扩张剂治疗（不允许吸入皮质类固醇）。根据长效β受体激动剂的使用情况对随机化进行分层并实施双盲。罗氟司特和安慰剂以相同的黄色三角片供应。通过定量支气管活组织检查和诱导痰中的炎性细胞来评估气道炎症。

研究的主要终点是16周之后意向治疗人群中的支气管活检组织粘膜下层CD8+炎症细胞数量的变化；次要终点包括嗜酸性粒细胞在内的其他炎症标志物的细胞计数的变化。该试验在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT01509677。

结果：从2012年1月4日至2016年2月11日，总计纳入158例患者，罗氟司特组79例，安慰剂组79例。第16周检测时，罗氟司特组和安慰剂组之间支气管粘膜下层CD8细胞数量的变化没有显著性差异（治疗率为1·03 [95％CI 0·82-1·30]；p = 0.79 ）。然而，与安慰剂相比，罗氟司特治疗16周之后支气管活检标本中嗜酸性粒细胞数量显著减少（治疗率为0.5 [95％CI 0·34-0·82]； p = 0.0046）。与安慰剂相比，罗氟司特组患者的诱导痰中绝对（p = 0.0042）和相对（p = 0.0086）嗜酸性粒细胞计数也显著下降，但外周血中嗜酸性粒细胞计数没有变化。此外，罗氟司特对支气管粘膜其他的炎症细胞没有影响。最常见的（即发生在> 5％的患者中）中度不良事件是COPD加重（罗氟司特组3例[4％] vs 安慰剂组7例[9％]），咳嗽（6例[8％] vs 4 例[5％]），腹泻（4 例[5％] vs 3例 [4％]）和鼻咽炎（3 例[4％] vs 5例 [6％]）。 严重不良事件包括COPD加重，其中罗氟司特组4例（5％），安慰剂组2例（3％）。 研究期间没有发生死亡事件。 重度不良事件罗氟司特组8例（10％），安慰剂组5例（6％）。

结论：与安慰剂相比，罗氟司特治疗16周不影响支气管粘膜下层CD8细胞的数量，但能显著减少支气管活检标本和诱导痰中嗜酸性粒细胞的数量，提示罗氟司特可能通过影响肺嗜酸性粒细胞在COPD中发挥抗炎作用。

霉菌暴露，特异性IgE致敏和临床哮喘之间的关系：一项病例对照研究

题目：Relationship between mold exposure, specific IgE sensitization, and clinical asthma: A case-control study

发表杂志：Ann Allergy Asthma Immunology.

发表时间：Sep. 1，2018

通讯作者：Olivier Michel（Clinic of Immunology and Allergology, CHU Brugmann (Universite Libre de Bruxelles—ULB), Brussels, Belgium）

背景：大多数针对霉菌暴露与支气管哮喘关系的研究结果是基于链格孢菌、草本枝孢菌和烟曲霉菌的研究。然而，其他种类的霉菌，例如青霉菌、球孢枝孢菌、芽枝状枝孢菌或杂色曲霉菌也是常见的室内霉菌，不能忽视它们潜在的呼吸系统危害性。

目的：本研究的目的在于比较霉菌致敏的哮喘患者和非霉菌致敏的哮喘患者中，哮喘的严重程度以及室内霉菌的污染程度有无关联。

研究方法：采用病例对照研究，将哮喘患者分为霉菌致敏组和非霉菌致敏组，比较两组间哮喘的严重程度，同时调查居住环境的室内霉菌污染情况。

研究结果：与其他种类的霉菌相比，烟曲霉菌过敏与哮喘的严重程度相关。约有90%的居住环境中检测到室内霉菌污染。总霉菌暴露与哮喘严重程度没有相关性。然而，除外过敏，灰尘中的烟曲霉菌和青霉菌的暴露增加严重哮喘的发病风险。

结论：本项研究未能证实霉菌过敏和霉菌暴露对哮喘患者具有危害性。然而，烟曲霉菌过敏与严重哮喘的风险增加相关。青霉菌的暴露会加重哮喘患者肺功能的损害，建议对青霉菌的特性进行进一步的研究。

结核菌素实验（TST）和γ干扰素释放实验（IGRAs）在高危人群中对活动性结核进展的预测价值：一项前瞻性队列研究

题目：Prognostic value of interferon-γ release assays and tuberculin skin test in predicting the development of active tuberculosis（UK PREDICT TB）: a prospective cohort study

发表杂志：Lancet Infectious Diseases

发表时间：Oct. 18，2018

通讯作者：Ibrahim Abubakar（UCL Institute for Global Health, University College London, London, UK）

背景：结核高危人群是指近期与活动性结核患者接触或者来自于结核高负担国家的人群。在这类高危人群中存在着许多潜伏性结核感染者，筛查和治疗这群潜伏性感染者极为重要。这项研究的目的是评估结核筛查的常用方法——结核菌素实验（TST）和γ干扰素释放实验（IGRAs）在高危人群中对活动性结核进展的预测价值。

研究方法：本项目采用前瞻性队列研究，从英国伦敦、伯明翰和莱斯特54个医疗机构招募符合条件的参与者作为研究对象，纳入标准为：1、年龄在16岁以上；2、有潜伏性结核感染风险。高危人群的评价标准为：1、接触型，即近期接触过活动性结核患者；2、迁徙型，包括在过去的5年间从结核病高发的国家移民入英国，或者频繁地往来于结核病高发国家和英国之间。排除标准为：1、结核现患病例，2、在检测结果为阳性后接受了潜伏性结核治疗。每一个参与者都接受了三项检测（QuantiFERON-TB Gold-In Tube, T-SPOT.TB, 和Mantoux TST）。TST的阳性标准按三种阈值划分：1、5mm（TST-5），2、10mm（TST-10），3、未接种卡介苗且大于5mm或者接种了卡介苗且大于15mm（TST-15）。通过国家结核病数据库、电话访问和医学记录审查的方法，对每位研究对象进行持续追踪访问，记录这些人群中结核的发病情况。研究目的是通过结核发病率和结核病进展情况来比较IGRAs和TST对于结核进展的预测价值。

研究结果：在招募的10045人中，有9610人符合入选条件。在这项队列中，4861人（50.6%）是接触型，4749人（49.4%）是迁徙型。随访时间中位数为2.9年（从21天至5.9年）。9610名参与者中有97人（1.0%）发展为活动性肺结核。有6380名参与者完成了全部三项检测，其中有77人（1.2%）发展为活动性肺结核。

在所有检测中，结果为阴性的参与者结核年发病率都很低（TST-5：1.2/1000人年，95%CI 0.6-2.0，QuantiFERON-TB Gold-In Tube：1.9/1000人年，95%CI 1.3-2.7）。检测结果为阳性的参与者，结核的年发病率很高（T-SPOT.TB：13.2/1000人年，95%CI 9.9-17.4；TST-15：11.1/1000人年，8.3-14.6；QuantiFERON-TB Gold-In Tube：10.1/1000人年，7.4-13.4）。T-SPOT.TB，QuantiFERON-TB Gold-In Tube和TST-15的阳性结果对于结核病进程的预测要明显优于TST-10和TST-5。各项检测的阳性预测值分别为：T-SPOT.TB：4.2%；QuantiFERON-TB Gold-In Tube：3.3%；TST-15：3.5%；TST-10：2.7%；TST-5：2.2%。将T-SPOT.TB 与TST-5相比，比较两种检测阳性的参与者进展为结核和没有进展为结核的比率（1.99, 95%CI 1.68-2.34；p＜0.0001），具有统计学差异。

结论：T-SPOT.TB阳性对活动性结核的预测要优于其他检测。TST-15和QuantiFERON-TB Gold-In Tube阳性要优于TST-10阳性。TST-15和QuantiFERON-TB Gold-In Tube阳性在预测结核进展上的价值差别不大。单项检测的阴性结果，在预测结核进展的价值上，并没有显著差异。总而言之，基于IGRA或者卡介苗接种与否的TST检测最适合在高危人群中筛查结核的进展。

作者介绍

周琼

博士生导师，教授，主任医师，中华医学会呼吸医师分会青年委员会委员，湖北省病理生理学会呼吸专业委员会副主任委员，湖北省医学会呼吸医师分会常务委员，武汉市防痨协会常务理事 等。