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Comparative outcomes of adults hospitalized with seasonal influenza A or B virus infection: application of the seven-category ordinal scale
近日，中国肺炎研究网（CAP-China）最新研究揭示：住院患者甲型流感病毒感染病情严重程度较乙流患者更重。2019年2月在线发表于美国感染病协会（IDSA）官方杂志Open Forum Infectious Diseases。（点击文末「阅读原文」跳转至论文链接）该研究由中日友好医院／首都医科大学曹彬教授团队完成。王业明博士为论文的第一作者。
研究背景
关键科学问题：甲流和乙流感染住院患者病情严重程度是否存在差异？
季节性流感是一种常见的急性呼吸道感染性疾病，每年全球约有291 243～645 832患者感染流感死亡 [1]。目前甲型流感（H3N2，H1N1）和乙型流感病毒（Yamagata, Victoria）是季节性流行病的主要流行株 [2]。然而，这些流感病毒引起的疾病严重程度在成人患者中的病情严重程度是否类似存在争议。例如，流行病学研究 [1,2,3] 表明甲型流感（H3N2）亚型感染导致流感相关住院治疗率和超额死亡率增加，而最近基于医疗机构的临床研究 [4,5] 表明临床结局例如住院时间，死亡率，肺炎率，住院率和ICU入住率，不同的流感病毒亚型间没有差异。一项荟萃分析指出，大多数研究都是基于人群流感监测或有限数量的临床病例而得出的结论，很少有基于较大样本量的临床研究证据表明不同亚型的季节性流感病毒引起的疾病严重程度存在差异 [6]。
因此，需要更全面的研究来评估住院患者中甲流和乙流引起的疾病严重程度。在2017～2018季节期间，乙流（Yamagata系）流行株在全球流行强度显著增加。因此，我们进行了一项前瞻性观察性研究，以比较实验室确诊的甲型和乙型流感病毒感染住院患者的临床结局。
方法
目前对于住院（重症流感）的研究终点尚无统一共识。有研究创新性提出在某特定研究时间点（如第7天或者14天）比较各组间7分等级量表分布比例作为研究终点，但提出后受到较大争议。
本研究首次提出依据7分等级量表定义的临床改善率作为主要研究终点。临床改善率（rate of clinical improve）：入院后至28天或出院时流感感染患者的临床改善率。临床改善定义为患者入院状态的7分等级量表评分降低2分或者出院。
7分等级量表包括：7分：死亡；6分：住院接受ECMO和／或机械通气；5分：住院接受无创通气和／或高流量氧疗；4分：住院接受氧疗；3分：住院不需要接受氧疗；2分：出院但未恢复正常功能状态；1分：出院已恢复正常功能状态。
为全面评估甲乙流临床结局差异，还对其他临床终点（28天脱离氧疗率，28天出ICU/出院率，病死率，入住ICU率等）进行了比较。
结果
1、总体情况：
中日友好医院2016～2018流感季共纳入574名符合条件的患者，其中甲型流感病例369例（64.3％），乙型流感病例205例（35.7％）。总体住院病死率为9.8％。113例（19.7％）入住ICU。住院时间中位数为13天（IQR 8～17天）（详细信息见下表）。
2、甲乙流感染患者7分等级量表分布
从入院到第28天，7分等级每个类别的患者的分布如图所示。
上图：甲流和乙流的住院但不需要氧疗的患者（3分）占住院患者的比例较高，而甲流感染患者更严重（4～7分）的比例较高。
3、主要研究终点：临床改善率
甲型流感患者临床改善率（82.4％）低于乙型流感患者（90.7％），具有统计学差异（P = 0.0067）。甲型流感（中位数13天；IQR，12-13）和乙型流感（中位数13；11-13）患者的临床改善时间似乎相似。
与甲型流感病毒感染相比，乙型流感病毒感染患者的临床改善概率显著更高（未校正风险比[HR]，1.225; 95％CI，1.021-1.471；P = 0.0292）。在校正后的分析中，纳入了潜在的混杂因素（年龄，性别，心脏病，恶性肿瘤，第1天的7分等级量表评分以及从发病到开始抗病毒治疗的时间），观察到类似的结果（校正HR，1.266; 95％CI，1.019-1.573; P = 0.0335）（图2A）。
4、甲乙流感染患者入院28天内7分等级量表的比较：
从入院第1天至28天，7分等级分布的序数逻辑回归模型显示，甲流和乙流感染患者病情7分等级分布仅仅在部分时间段内存在差异（8～15天），在其他时间点评价两组病情严重程度分布没有统计学差异。
因此，选定某一个时间点（如第7天）评价两组的病情严重程度差异（Beigel JH et al: Immune plasma for the treatment of severe influenza: an open-label, multicentre, phase 2 randomised study. Lancet Respir Med 2017, 5(6):500-511.），可能会得到阴性结果。如上图，我们分别在day7，14和21天比较甲乙流病情严重程度分布，结果显示没有差异。
5、其他临床终点：
A. 28天内脱离氧疗率
到第28天脱离氧疗的比例在甲型流感患者中为80.8％（298/369），在乙型流感中为89.8％（184/205）（P = 0.0049）。根据潜在的混杂因素（年龄，性别，心脏病，恶性肿瘤，从疾病发作到开始抗病毒治疗的时间，第1天的七类点量表）调整COX模型，表明与甲型流感感染者相比，乙型流感患者的脱离氧疗概率明显较高（调整后的HR，1.285；95％CI，1.030-1.603; P = 0.0261）（图2B）。
B. 出ICU（如果入住ICU）或者出院率
28天内, 甲型和乙型流感患者出ICU（如果入住ICU）或者出院率分别为83.5％（308/369）和90.7％（186/205）（P = 0.0161）。然而，校正的COX模型中，统计分析没有发现存在差异（校正的HR，1.185; 95％CI，0.952-1.474; P = 0.1278）（图2C）。
C. 肺炎率、ARDS率、入住ICU率等
在整个住院期间，病毒性肺炎（39.8％）和ARDS（21.7％）是最常见的并发症。与乙流感染患者相比，甲流患者肺炎（46.5％ vs 31.4％，P <0.001）和ARDS（27.5％vs 11.2％，P <0.001）的发生率更高。 甲型流感入住ICU率也较乙流高（24.7 vs 10.7％，P <0.0001）。然而，甲流和乙流患者的住院时间没有差异（中位数，13.0 vs 12.0天，P = 0.4137），ICU住院时间没有显著差异（中位数，9.7 vs 12.6天，P = 0.9624）。与乙流相比，甲流患者的院内死亡风险显著较高（11.4 vs 6.8％，P = 0.2036）。
研究结论
我们的研究结果表明，与乙型流感相比，住院甲型流感患者病情更重，临床改善延迟。
临床意义
1、本研究基于较大样本量的临床研究数据，证实住院甲型流感感染患者病情严重程度较乙型流感患者更重。之前较多研究是基于社区人群或者流行病学数据，从人群角度证实甲流感染可能导致更多的肺炎率和住院率。虽然我们研究显示甲流临床改善率更慢，但仍然需要注意乙流病死率不低于甲流患者，主要是由于乙流感染患者基础疾病更多，NAIs治疗乙流效果比甲流差有关。
2、本研究首次提出依据7分等级量表定义的临床改善率作为主要研究终点。针对住院流感临床研究的主要终点目前尚未达成一致意见。由于使用之前二分类的病死率等传统研究终点，很难发现统计学差异，即使某一项研究药物或者干预措施可能真的有效。最近在免疫血浆治疗重症流感随机对照试验（RCT）中，其主要终点呼吸衰竭改善（成人每分钟≤20次呼吸、室内空气中SpO2> 93％和其他基本生命体征正常）时间上没有发现统计学上的显著差异；但该研究结果事后分析中引入了住院患者状态的7分等级量表作为终点 [9]。该量表将患者置于7个相互独立的临床类别中的一个，范围从1（从具有正常功能的医院出院）到7（死亡）。与未接受血浆的患者相比，免疫血浆组在第7天的7分等级量表上病情严重程度明显改善（即干预组低分比例更高）。随后，类似的7分等级量表也被用作住院患者治疗的几个大型流感临床试验的主要终点（在Clinical.Trials.gov上注册：NCT03376321; NCT03684044）。但该7分等级量表的具体形式和效用尚未得到充分验证，临床状态类别中患者的分布明显受到住院原因，疾病的持续时间和严重程度以及所提供的治疗（抗病毒药物，支持性治疗措施）的影响。
因此，使用单个固定日来评估7分等级量表可能会错过发现组间的临床相关差异。例如，我们的结果也表明，仅仅在day8-14天左右，两组间7分等级量表可能会存在差异。如果使用的固定日不在区间内，很有可能会导致某大型临床试验更高概率得出阴性结果。因此，我们提出基于7分等级量表作为主要终点的临床改善率或者时间作为临床研究的主要终点，而且已经应用到一项大型临床研究中。
作者介绍
曹彬
主任医师，教授，博士研究生导师，教育部长江学者，国家杰出青年科学基金获得者。现任中日友好医院呼吸中心副主任（常务），中国医学科院呼吸病学研究院常务副院长。中华医学会呼吸病学分会副主任委员。
王业明
博士。中日友好医院呼吸与危重症医学科医师。主要研究方向为流感及其他呼吸道病毒感染性疾病。在多种SCI杂志发表多篇论文。作为课题骨干参与科技部重点研发、传染病重大专项以及H7N9应急专项等多项课题。