今天与大家分享铜绿假单胞菌(PA)下呼吸道感染的诊断和治疗进展。
一、PA下呼吸道感染的流行病学特点
1、HAP和VAP
铜绿假单胞菌(PA)在整个呼吸道,特别是下呼吸道感染的重要病原体,尤其在重症HAP、VAP及慢性结构性肺病患者中分离率相对较高,因此早期筛查和诊断至关重要。
2018年,我们在编写《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南》时整理过数据,从中可以看到,无论是三级医院还是二级医院,铜绿假单胞菌的分离率都排位靠前,PA目前仍是院内下呼吸道感染的重要病原体,我国医院获得性肺炎病原谱中,PA占16.9%~22.0%(其中二级医院PA比例略低于三级医院),在≥65岁的患者中,PA比例更高。
国内数据也曾在国际上报道过,自2007年~2016年的10年HAP结果显示,HAP中MDR-PA比例较高,碳青霉烯类耐药PA(CRPA)的比例在10年期间相对稳定(36.6%~44.8%)。大家思考一下,耐药达到40%左右的话,如果10位患者里有4位用药无效,这就给临床带来很大挑战。
2、CAP
以前,大家认为PA导致的CAP相对较少见,研究显示,在美国CAP中PA的分离率约4%左右,而中国关于此的流调数据有限。(下图左)
但是数据表明,既往感染过PA、需要入住ICU的重症患者中,PA导致的CAP高达60-68%,并且PA是与CAP病死率有关的独立危险因素,因此PA下呼吸道感染的早期诊断至关重要。(下图右)
3、慢性结构性肺病
结构性肺病如支扩、慢阻肺、CF患者是PA定植或感染的高危人群。研究显示,采用合格痰作为标本,慢阻肺患者急性加重期PA分离率约为27%-35%。
2020年Clin Microbiol Infect发表一项研究,该研究对22053个稳定期COPD患者进行随访,发现PA阳性患者需要住院的急性加重发生率及2年后的全因死亡率明显高于PA阴性患者。
我们对支扩患者也做过类似的研究,PA是成人支扩患者感染最主要的病原体,对1188例支扩患者的研究显示,合格的痰或灌洗液微生物培养阳性者有536例,PA在支扩人群中的分离率为19.53%,而在微生物培养阳性的支扩患者中,PA比例高达43.28%。同时,PA也是支扩患者频繁急性加重、住院次数增加和生活质量下降、死亡的独立危险因素,下图最右为随访五年的结果。
二、PA下呼吸道感染的病原学诊断、诊断的关键争论焦点
1、如何诊断铜绿感染?病原学诊断非常关键
建议留取合格的痰标本、或采用经气管吸引、保护性毛刷和BALF标本,并及时送检,对于合并胸腔积液的下呼吸道感染患者,推荐采集胸水进行病原学检测,PA下呼吸道感染患者血培养阳性率较低,但对肺部病灶广泛、病情危重、免疫缺陷、经验性治疗失败的患者,推荐在抗菌药物使用或更换前规范采集血液标本进行病原培养。
PA定量培养阳性是指在支气管抽吸物(≥10^5CFU/mL)、BALF(≥10^4CFU/mL)、防污染毛刷标本(≥ 103CFU/mL)中的菌落计数达到诊断阈值。
在临床高度怀疑PA感染而常规检测阴性,特别是已予经验性抗菌治疗但疗效不佳的患者可采用分子诊断技术进行病原诊断,如PCR技术、基因芯片、mNGS。
2、PA药敏检测的实际应用中也有一些需要注意
通过二代测序mNGS做出来的PA耐药表型,目前还没有在临床上进行完全验证其临床价值,可以说是「仅供参考」。传统的痰培养药敏结果可能更有价值。同样需要注意,虽然PA药敏检测及耐药机制检测对指导临床治疗有重要意义,但是临床医师应注意「体外药敏不能完全代表体内情况」,应根据药敏合理选择治疗,必要时联合治疗。
3、在诊断感染方面还有关键的争论焦点:如何区分PA急性感染和PA慢性感染?如何区分PA定植和慢性感染?
PA下呼吸道急性感染和慢性感染在「高危因素」方面有所区别。
1)PA下呼吸道急性感染:
高危因素:
-既往有下呼吸道PA分离史
-结构性肺疾病(如:支扩、CF、弥漫性泛细支气管炎、慢阻肺尤其FEV1<30%预计值)
-基础疾病或免疫缺陷,如恶性肿瘤、营养不良、外周血中性粒细胞<1.0×10^9/L、应用糖皮质激素(泼尼松>10 mg/d)或其他免疫抑制药物超过1周
-90天内全身抗菌药物使用史
-接受有创检查、治疗或手术
-在PA流行区获得的感染、接触被PA污染的气溶胶或水
诊断应包括三个部分:临床症状、胸部影像、实验室检查。临床症状:临床症状急性起病:肺炎(CAP、HAP和VAP)、气管支气管炎、肺脓肿和脓胸;发热、咳嗽、咳黄绿脓痰等。胸部影像:缺乏特异性,常表现为支气管肺炎,可伴有小结节和小透亮区的「微脓肿」,少数情况下表现为大叶性肺炎、肺脓肿,可伴有胸腔积液。实验室检查:白细胞总数和中性粒细胞数升高;CRP、IL-6升高;也可出现内毒素、PCT升高。
诊断标准:
-具有PA急性感染的高危因素
-符合肺炎、气管支气管炎、肺脓肿、脓胸的诊断标准
-合格的下呼吸道标本中分离到PA
2)PA下呼吸道慢性感染:
高危因素:
-慢性结构性肺病,如支扩、CF、弥漫性泛细支气管炎、重度慢阻肺等患者
-长期接受糖皮质激素、免疫抑制剂治疗或者有获得性免疫缺陷综合征的患者
-反复接受全身广谱抗菌药物治疗导致菌群失调的患者
此类下呼吸道感染患者,需要定期进行痰微生物培养,充分评估PA慢性感染的可能性。
诊断标准:
-存在PA慢性感染的高危因素
-有下呼吸道感染的临床症状和体征,影像学出现持续性、新的、或加重的肺部渗出、浸润、实变等
-合格下呼吸道标本病原学检测阳性:1年内分离出PA(至少间隔3个月)≥2次(最关键的是这一条)
3)感染和定植的鉴别:
在临床工作中,定植与感染的区别非常困难,需根据患者的临床症状、体征、实验室检查、影像学改变等综合判断是否为感染,以下几点有助于鉴别:
-阳性结果是否来自「合格的」呼吸道标本
-是否具有PA感染的「高危因素」
-是否存在明确的下呼吸道感染「诊断」
-PA出现的时间是否与下呼吸道感染发生或病情加重的时间相符合
-病情加重是否能够排除其他原因
-是否下呼吸道标本「多次分离到PA」,且未被经验性治疗所覆盖
-使用敏感药物抗PA治疗是否有效
在处理步骤方面也有所推荐,首先,定植和感染判断困难时,要根据疾病严重程度分层决策是否选择抗菌药物覆盖PA,不能一直在感染和定植之间左右摇摆;对免疫功能低下(特别是粒细胞缺乏)或合并脏器功能衰竭的危重症下呼吸道感染患者,进行相对积极的治疗,这时不能迟疑;然后,需要动态监测患者的高危因素、临床特征、微生物学证据的变化及对治疗的反应;最后,及时调整诊断和治疗策略。
小结:PA的微生物学特性决定其诊断存在一定的困难。PA仍是下呼吸道感染的重要病原体,分离率相对较高,尤其在重症HAP、VAP及慢性结构性肺病患者中,因此早期筛查和诊断至关重要(特别是慢性感染);病原学诊断是金标准,建议留取合格痰标本、保护性毛刷或肺泡灌洗液标本及时送检。对于合并胸腔积液或重症患者可考虑胸水培养或血培养。分子诊断技术(PCR、mNGS等)也是较好的选择,但还需要进一步去探索。
药敏检测及耐药菌株检测有助于诊断和治疗;PA下呼吸道感染争论的焦点是如何区分急性感染和慢性感染,以及如何区分慢性感染和定植;根据患者有无PA下呼吸道急慢性感染的高危因素、临床症状、实验室检查、影像表现综合评估诊断;感染和定植的判断是个动态过程,需要动态监测高危因素、临床特征、微生物学证据的变化及患者对治疗的反应,及时调整诊断和治疗策略。
三、PA下呼吸道感染的治疗
治疗的目标非常明确:
清除病原体、改善症状、及减少未来发作风险,保护肺功能。治疗终点应基于患者的基础疾病、临床表现、实验室和影像学检查以及病原体检查等指标进行综合判断。
对于急性感染和慢性感染来讲,治疗目标存在细微区别,例如对于PA引起的CAP/HAP等急性感染,治疗目标包括症状和体征缓解或消失;实验室检查基本恢复正常;感染部位的病原菌清除;后期影像学随访病灶明显消散。对于PA引起的慢性下呼吸道感染,改善症状;尽可能清除PA;减少后续的急性加重风险;维持或改善肺功能和生活质量。
总体原则:
1、基于临床特征和药敏检测结果,选择抗PA活性强的抗菌药物,进行单药或联合治疗。
(对于MDR-PA下呼吸道感染,如存在敏感药物且其肺内药物分布充分,可予以单药治疗,否则应选择抗PA活性较强的药物联合治疗。对于DTR-PA感染或结构性肺病的PA慢性感染,吸入抗菌药物可以作为静脉或口服治疗的补充。)
2、根据药代动力学(PK)/药效学(PD)理论选择充分的给药剂量、频次和恰当的用药方式。
(治疗PA感染的抗菌药物剂量通常高于治疗其他革兰阴性菌感染的剂量。在达到治疗目标的同时,尽可能减少抗菌药物的不良反应和附加损害,避免形成定植菌,减少产生治疗相关的耐药菌。)
3、在抗PA治疗过程中,应动态评估疗效和PA耐药状况,并根据疗效和耐药性的变化合理调整抗菌药物(和慢阻肺病患者管理很类似,进行治疗后,三天之内需要进行初次治疗评估,再根据评估结果来调整)。
4、重视气道廓清、改善氧合、营养支持和保护脏器功能等抗感染以外的综合治疗。
5、纠正引起PA感染的危险因素,避免再次发生PA感染。
前文所提的「具有抗PA活性的抗菌药物」包括哪些?
我们在会诊过程中会碰到一些问题,在治疗高度怀疑铜绿感染或者已经培养到铜绿的下呼吸道感染患者时,仍然有少数临床医生会使用没有抗铜绿活性的药物来进行抗铜绿治疗,这是不该发生的。
简单提下几类药物:
1)抗PA β-内酰胺类:
临床常用的抗PA β-内酰胺类抗菌药物包括:抗PA青霉素类、抗PA头孢菌素类、抗PA碳青霉烯类及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂;单环β-内酰胺类。此类药物有一个关键特征就是「属于时间依赖性抗菌药物」,T>MIC%与临床疗效密切相关。需日剂量分3-4次给药,可以延长药物暴露时间,加强杀菌作用,提高临床疗效。
下表中可见,这一类药物包括哌拉西林、美洛西林、头孢他啶、头孢哌酮等具有抗假单胞菌活性。绝大部分碳青霉烯类药物都有抗铜绿活性,但也有例外,如厄他培南不具有抗铜绿活性,口服法罗培南的抗铜绿活性也比较弱。
2)抗PA氟喹诺酮类:
主要有环丙沙星、左氧氟沙星和西他沙星,属于浓度依赖性抗菌药物,AUC/MIC与临床有效率相关性最高。日剂量单次给药可提高临床疗效,但其毒性具有浓度依赖性。据2019-2020年中国细菌耐药监测研究(CARST)数据显示,西他沙星对铜绿假单胞菌的敏感性(86.8%)优于头孢菌素类、碳青霉烯类和其他喹诺酮类药物,对亚胺培南耐药PA菌株的敏感率可达70.5%。
3)氨基糖苷类:
常用的有阿米卡星、庆大霉素和妥布霉素,应用于临床的还有异帕米星、奈替米星、依替米星,其中以阿米卡星的活性最强。此类药物静脉应用时肺泡上皮衬液药物浓度较低,因此一般不作为肺炎的单药治疗。治疗MDR-PA肺部感染的治疗中,在全身用药的基础上联合雾化吸入氨基糖苷类药物有助于提高疗效。
4)多黏菌素类:
包括硫酸多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸钠、硫酸多黏菌素E,主要应用于XDR-PA、PDR-PA感染。对于下呼吸道感染,全身给药可能疗效欠佳,应联合雾化吸入给药。
5)磷霉素:
这是临床比较少提及、具有抗铜绿活性的药物,它一般不单独使用,治疗下呼吸道感染会与其他抗菌药物联合应用,我们发现它对于多重耐药铜绿假单胞菌的疗效不错,因为临床应用较少,相对来说,耐药的可能性就比较低。
进行经验性治疗时:抗菌药物选择应参考当地细菌耐药的流行病学资料、患者既往下呼吸道PA定植史、感染分离菌的药敏结果以及抗菌药物使用情况等。如果患者有比较多的PA急性下呼吸道感染高危因素,即使没有培养到铜绿,也应该经验性选用具有抗假单胞菌活性的药物。
进行目标治疗时:诊断明确的PA下呼吸道感染应根据药敏检测结果选择药物,对于无显著基础疾病的患者,建议选择一种有抗PA活性且肺组织浓度高的药物治疗,无需联合治疗;但如果患者有基础疾病或其他危险因素,可能需要联合治疗,如对缺乏敏感抗菌药物或敏感药物肺组织浓度低的耐药PA感染需要联合治疗,应根据可能的耐药机制选择药物;如有条件则可根据联合药敏试验结果选择药物。
对于PA-CAP和PA-HAP/VAP抗菌药物选择方案,铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识做了非常详细的推荐:(点击前方蓝字可跳转查看全文)
在联合抗菌治疗方面,我们也强调合理应用,常用的联合治疗方案包括:抗PA β-内酰胺类+氨基糖苷类或抗PA氟喹诺酮类;抗PA氟喹诺酮类+氨基糖苷类;对碳青霉烯类耐药尤其是PDR-PA肺部感染,推荐以多黏菌素类为基础的联合治疗方案。
联合抗菌治疗主要用于危重症或具有MDR-PA危险因素的下呼吸道感染患者的经验性治疗,以及缺乏敏感治疗药物的耐药PA(如DTR-PA)感染的目标治疗。
耐药PA感染的治疗策略:对于CRPA或DTR-PA所致的肺部感染,如果药敏试验显示敏感,一线治疗:可选择头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦等新型酶抑制剂复合制剂(后面两类现在还没有上市),二线治疗可选择头孢地尔。
在上述药物不可及或者不能耐受的情况下,可考虑使用多黏菌素类药物为基础的联合治疗。
抗菌药物的合理局部使用:不建议常规使用吸入性抗菌药物治疗PA肺炎,但对于MDR-PA所致感染,吸入性治疗可能是静脉治疗的有效辅助方法,可以选择一些具有适应症的抗生素来应用于有结构性肺病变的PA慢性感染、VAP和肺移植术后的情况。通常建议局部抗菌药物应在全身应用的基础上使用。我见过一些临床医生使用静脉制剂(如丁胺卡那)来进行呼吸雾化治疗,出发点虽是为患者着想,但实际上它不一定适合于局部吸入,所以不建议这样选用。目前国内已经有了妥布霉素的雾化吸入剂型,这样选用会安全很多。
结构性肺病合并PA感染的治疗方案特别值得关注,国内外指南都提到支扩合并PA感染需要长期维持抗菌药物的吸入治疗来减少未来风险。
关于抗菌治疗的疗程,急性和慢性有所区分,PA急性下呼吸道感染和其他病原体急性下呼吸道感染比较类似,若患者无显著基础疾病、感染的PA为敏感菌株、在治疗初期(2-3d内)发热等临床状况显著改善,那么疗程为7~8天;如果患者有严重基础疾病(如中性粒细胞减少)、合并血流感染、重症HAP、初始治疗效果差或起效慢,或缺乏敏感抗菌药物,可以延长疗程至10~14天,甚至更长时间。PA所致慢阻肺急性加重的抗菌疗程可参考PA肺炎、PA所致支扩急性加重的抗菌疗程尚无定论,建议为14天左右。
值得注意的是,即使在有临床疗效的情况下,气道中仍可能存在PA定植。相较于「病菌根除」,「症状改善」是PA急性下呼吸道感染停用抗菌药物更为重要的指标。
而对于PA慢性下呼吸道感染来讲,结构性肺病(主要是支扩)合并PA持续感染,「生物被膜」在其中起着重要作用。长疗程口服大环内酯类抗菌药物,或吸入具有抗假单胞菌活性的抗菌药物以获得较高的局部药物浓度,是对抗下呼吸道生物被膜感染可能的有效方法,临床上应根据具体病情结合治疗目标以及利弊选用。
不推荐预防性使用全身性抗菌药物,预防性全身抗菌药物的使用并不能减少CF和HAP/VAP患者的PA呼吸道感染。
除了抗生素治疗之外,PA下呼吸道感染还包括「综合治疗」。
物理治疗:针对结构性肺病合并PA慢性感染,气道廓清技术(airway clearance techniques,ACT)是非常重要的,有助于减轻咳痰等症状,改善部分肺功能指标和生活质量,其中以主动循环呼吸技术在国外应用最为普遍;针对PA肺炎,卧床的 HAP/VAP 患者应定时翻身拍背,积极体位引流,防止误吸并积极进行呼吸功能锻炼。
抗炎治疗和免疫治疗:对于结构性肺病合并PA慢性感染,不建议支扩患者常规使用吸入糖皮质激素(ICS),除非患者有使用ICS治疗的其他指征;对于PA导致的肺炎,建议糖皮质激素只适用于血流动力学不稳定的重症肺炎患者。通常情况下没有必要给予免疫治疗,除非是对于合并PA感染的各种免疫球蛋白缺乏症患者。
营养支持:目前对CF或非CF支扩合并PA慢性感染者的营养支持治疗还缺乏深入研究,如果PA肺炎合并脓毒症或脓毒性休克者,应尽早启动肠内营养;肠内营养支持7~10d摄入能量与蛋白质仍达不到目标值的60%,则给予肠外营养补充。
总结
在铜绿假单胞菌的治疗方面,它是院内下呼吸道感染的重要病原体,其耐药性和易在下呼吸道定植是临床治疗面临的两大困境。
治疗目标很明确,PA下呼吸道感染的治疗目标包括急性感染时的症状、实验室及影像学指标改善,以及慢性感染中的病原体清除、肺功能保护和降低未来风险等。
我们一定要分清具有抗PA活性的抗菌药物有哪些,主要包括抗PA β-内酰胺类、抗PA氟喹诺酮类、氨基糖苷类、多黏菌素类和磷霉素,近年上市的新型药物对PA表现出更高的敏感性,可作为耐药PA的治疗优选。在进行抗菌药物的选择时,应基于患者临床特征和药敏检测结果,结合PK/PD理论单用或联合,并根据疗效和PA耐药性的变化动态调整。不推荐使用全身性抗菌药物预防PA下呼吸道感染。
急性PA下呼吸道感染抗菌治疗疗程约7-14天,在病情稳定后尽早序贯至抗PA喹诺酮口服治疗;慢性感染口服+雾化抗菌治疗疗程可长达3个月。
气道廓清、改善氧合、营养支持和保护脏器功能等抗感染以外的综合治疗同样不容忽视。
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*致谢:范红,张静,杨加伟提供PPT参考和协助
专家介绍
徐金富
博导,主任医师,教授;同济大学附属上海市肺科医院 ;党委副书记,呼吸与危重症医学科带头人;同济大学医学院呼吸病研究所所长;国家杰出青年基金获得者;入选教育部长江学者奖励计划,上海市领军人才;中华医学会呼吸病学分会常务委员;中国医师协会呼吸医师分会委员;上海市医学会呼吸病学分会候任主委;上海市医学会慢病管理分会副主委。
本文由《呼吸界》编辑 Jerry 根据徐金富教授讲课录音及PPT整理,感谢徐教授的审阅修改!
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
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