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近期，《抗菌药物误区谈》系列发布，后台渐渐有读者刷屏式搜素「微生物室、PK/PD、耐药」等关键词，其中诸多疑问也浮出水面：连大医院都经常陷入的用药误区有哪些？按指南和药品说明书用药就百无一失吗？医生、药师和检验技师三方应如何协同作战？

做为一名临床药师培训基地的带教师资，我通常要求学员从这么几个角度来分析抗菌药物治疗方案是否适宜：1、病人是否有抗感染治疗的指征。2、药物选择是否选择适宜。3、患者是否有使用药物的禁忌、高风险或其他不适宜问题。4、药物的用法用量是否适宜。因此我将根据以上几点来逐一介绍。

只有明确并相信诊断和病原学，才敢坚持而非摇摆不定

这一点在很多抗感染相关的培训或会议中经常被强调。因为诊断不是药师的职责，在这一点上我不太有发言权。但如果没有明确的诊断，或者相对清楚的经验治疗方向，临床药师很难分析用药的合理性和给出治疗建议。幸运的是我所在的团队中有顶级的临床医生和微生物实验室，因此这通常都不是我工作的难点。

我的深刻体会是，我们收治的很多感染性疾病的患者都是外院使用过多轮抗菌药，也几乎都用到了最高级。我们却在搞清病原学并明确诊断后，选择针对性的药物以及合理的方案将患者满意送出院，而这些患者的治疗方案几乎都没有用到碳青霉烯。只有明确并相信我们的诊断和病原学，我们才敢于坚持正确的抗感染治疗，而不会摇摆不定。

要想清楚该优先使用谁，找准临床定位最重要

什么是不符合临床定位的抗菌药物使用？

以下都是我们在临床中见到的一些不适宜的抗感染治疗方案：

> 氟氯西林用于呼吸道感染的治疗

氟氯西林是耐酶青霉素类，临床定位为甲氧西林敏感金葡菌的一线治疗，而对于化脓性链球菌、肺炎链球菌等其作用不如青霉素，也不覆盖流感嗜血杆菌等革兰阴性菌。因此阿莫西林克拉维酸钾更适用于呼吸道感染。

> 氨基糖苷单药用于扁桃体炎、皮肤软组织感染等

氨基糖苷类主要与β内酰胺联合用于重症或者耐药菌感染的患者，大部分感染通常无需联合氨基糖苷。而氨基糖苷单药治疗仅适用于尿路感染，不能用于革兰阳性菌感染。

> 头孢他啶用于青年患者的社区获得性肺炎

头孢他啶适用于有铜绿或阴性菌感染风险的肺炎患者，对于肺炎链球菌其作用较弱，而对于无基础疾病患者的社区获得性肺炎是不适宜的选择。

> 克林霉素用于上呼吸道感染

克林霉素抗菌谱窄，主要用于金葡菌的二线治疗。对肺炎链球菌耐药率高，不覆盖革兰阴性菌，并不适用于呼吸道的感染。

以上的药物并非对相关疾病的治疗无效。但是从疗效最优、抗菌谱适宜、安全性及性价比较好等角度考虑，这样的选择是不适宜的。如果我们仔细的研读权威指南，许多一线治疗推荐药物选择范围通常较少，且都是抗菌谱适宜，临床疗效好的药物。

因此我们在选择药物时，先对患者进行多层次的分析，如：可能的病原菌是哪些？感染部位在哪里？需要经验性优先选择覆盖哪些病原菌？耐药菌风险如何？疾病严重程度如何？

当回答了这些问题，我们可选的符合其临床定位的抗菌药物也就清楚了。我在院内进行抗菌药物培训PPT的标题就是《抗菌药物的合理使用及其临床定位》。

在美国耶鲁纽黑文医院进修获得的经验：他们临床使用抗菌药物的确非常规范，且用药方案相对固定。

例如：外科清洁手术预防感染只用头孢唑林；治疗阴性菌时，喹诺酮类只选环丙沙星而不选莫西沙星；大肠埃希菌如果对氨苄西林敏感，就不选氨苄西林舒巴坦。在他们的抗菌药物管理规定中，大部分抗菌药都有自己的用药标准（criteria for use），从医院管理层面规定了什么情况下可以使用这些药物，而这个标准是比药品说明书更加严格和细致。美国虽然没有我们50个品种的限制，但实际他们临床使用的抗菌药物种类是远少于我国的，并且完全能够满足临床治疗需求。

如果不了解这些细节，不清楚药物之间的差异，选择药物时只是遵循自己或上级医生的流传下来的经验，在某些治疗中就可能出现问题。

我在院内或院外参与病例讨论时，发现的最常见误区就是在治疗甲氧西林敏感的金葡菌（MSSA）时，选择万古霉素。病人越重就越用万古霉素，并且越不敢遵循指南用药。但已经有十分确切的临床证据告诉我们，MSSA引起的严重感染，万古霉素的失败率、死亡率、复发率显著高于萘夫西林或头孢唑林。但我在参加的各种讨论中，几乎都没有见过几个遵循指南规范使用的案例。这就是没有找准药物的定位。

还需要提示的是，药品说明书中的适应证并不代表其临床定位。

许多说明书的临床应用比较宽，代表的是整体的情况，而非药物的自身特点。还有很多说明书长期不更新，所写适应证因为一些历史原因有时并不准确。例如：克林霉素棕榈酸酯分散片的适应证还尿路感染，某磷霉素氨丁三醇散品种的适应证有呼吸道感染和皮肤软组织感染。另外替加环素的批准适应证是复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、社区获得性肺炎，而其实际的临床定位并非如此。

另外，还需要关注药物的分布与感染部位是否一致。

大家往往比较重视血脑屏障，中枢感染时优选浓度较高的药物，但有时可能会忽略其他部位的感染。例如：经过肝胆途径清除的药物不适宜用于尿路感染。如：莫西沙星、棘白菌素类、氟康唑以外的唑类抗真菌药等。我曾经在国内期刊中检索到多篇关于莫西沙星治疗尿路感染的疗效研究。而无论其是否有真实的效果，我们都应该优选经过其他肾脏排泄的喹诺酮类。

药物使用禁忌征除肝肾功能不全，还有哪些细节易忽略

在带教临床药师学员时，我的要求是每当医生启动一个药物治疗，一定要评估患者是否存在用药风险问题。对于有禁忌征，或者肝肾功能不全的患者，大家往往都会十分关注，但另外一些细节上可能容易忽略。

药物的相互作用是最常见也最容易被忽略的问题

它有时可能会对治疗产生非常显著的影响，在临床中需要重点关注的相互作用主要是两个方面。

一个是对抗菌药物药动学的影响。药动学的影响可以是吸收、分布、代谢、排泄的几个方面。例如质子泵抑制剂通过升高胃pH值而影响伊曲康唑和泊沙康唑的生物利用度，使其达不到有效浓度。二价金属离子与喹诺酮络合后无法被肠道吸收。利福平通过诱导肝药酶，使伏立康唑浓度降低90%，即使调整剂量也不能避免治疗无效的结果。

另一方面是药物不良反应的影响。例如非甾体抗炎药是感染病人常用的退热药，但可以增加喹诺酮类药物的中枢不良反应。大环内酯类、唑类抗真菌药与氟喹诺酮均可以延长QT间期，联合使用或加用其他同类作用药物时，可能引起严重的心律失常。利尿剂与万古霉素、氨基糖苷合用时，耳毒性与肾毒性发生率增加。

另外，抗菌药物对其他药物的影响也必须清楚，最典型的是大环内酯和唑类抗真菌药，两类药物均是肝药酶的强抑制剂，对辛伐他汀、环孢素、他克莫司、西罗莫司等药物的代谢有很强的抑制作用，合用可能会引起严重不良反应，必要时应当调整剂量、监测浓度。近期国家药监局网站发出修改说明书的公告，警示头孢哌酮引起的凝血功能异常。因此在与华法林等抗凝药合用时，也需要严密监测凝血指标。

抗菌药物对一些化验检查的影响也是临床中需要注意的

例如青霉素类药物会引起GM试验的假阳性，建议在用药前先进行相关检查，或先选用其他类别药物，避免误导诊断而启动不必要的治疗。在使用达托霉素时，要考虑达托霉素对于INR检测的影响，虽然并不会真正影响凝血，对于感染性心内膜炎并且使用华法林抗凝患者，治疗期间最好将华法林更换为低分子肝素。

因此对于每一个抗菌药物都需要关注其各自的特殊的监护点，当启动治疗时，我们都应当养成先筛查用药风险的习惯。

临床实践中常常容易忽略遵循药物的PK/PD特点

虽然大家都了解抗感染治疗中要遵循药物的PK/PD特点，但在临床实践中却容易忽略这一点。

在参加的很多病例讨论中，我发现大家都很关心患者的检查结果，疾病的变化，以及诊断结果。但在治疗上却只是讨论使用了哪些药物，而没有去探究药物的用法用量是否适宜。这是我所感受到医生和药师在诊疗中的突出视角差异。

在抗菌药物管理工作中经常被提到的重点是抗菌谱过广、疗程过长、超量用药等问题，而治疗剂量不充分却不太得到关注。

在抗感染治疗中，因为我们面对的是病原体而非人体，其中的量效关系是非常明确的。剂量不足时，如果感染部位达不到有效的药物浓度，一定会影响治疗效果。当我们在面对抗感染治疗方案效果不佳时，常常关注点是药物的抗菌谱不够广、对酶的稳定性不够强，继而抗感染治疗上不断的升级、加药，但某些情况下可能的原因只是药物用量不足。

药物剂量不足的原因最常见的是医嘱的给药剂量和频次低于标准推荐剂量

感染的部位、严重程度和病原菌不同时，说明书中的推荐剂量不同，因此不是记住一个用法就可以用于所有的患者。

尤其是对于严重感染、铜绿假单胞菌感染、中枢感染的患者其推荐剂量通常需要更大。对于半衰期短的抗菌药，更要特别关注给药频次，比如青霉素G，萘夫西林，头孢西丁等药物，轻症患者可以q8h，重症时需要q6h，甚至q4h使用。

某些特殊的病原菌是有专门的给药剂量，例如：治疗脓肿分枝杆菌时，头孢西丁剂量应当为12g/d，每4小时或6小时1次。而尿路感染时，经过肾排泄的药物通常只需要使用更低的剂量，如左氧氟沙星250mg。

其次，我们要特别关注患者特殊病理生理导致药物用量不足的情况

肝肾功能不全时，对药物的影响是大家清楚且重视的，但还有一些情况却容易被忽略。β内酰胺类药物、万古霉素、氨基糖苷等主要经肾脏清除的药物使用时，要注意肾脏清除亢进（augmented renal clearance，ARC）对药物浓度影响。尤其当存在脓毒症、创伤、术后、液体复苏等情况时，药物清除加快，使治疗浓度可能不足。

因此我们不仅要看患者的血肌酐是不是升高，还需要关注是否过低，如果肌酐清除率较高时，使用这些药物时就要考虑需要增加单次剂量、缩小给药间隔、延长输注时间，或换用经过肝脏清除的药物。这种特殊的病理生理状态在临床中并没有得到足够的关注。

肾功能不全时的抗感染治疗往往是临床药师被经常咨询的问题

我们通常依据药品说明书或国外的数据库查询不同肌酐清除率下，药物的剂量调整方法。但通常这类推荐都是比较粗糙的。患者的肌酐清除率升高或降低1个数值，所推荐的剂量可能就差一倍。所以仍需要根据感染严重程度和个人经验进行个体化把握。

但特别需要注意的是，我在临床中特别不推荐肾损害的患者使用头孢哌酮舒巴坦。虽然说明书有肾损害患者的剂量调整方法，但是针对舒巴坦来进行调整的，由于头孢哌酮主要经过肝脏清除，在肾功能不全时仍能保持很好的清除率。调整剂量务必使头孢哌酮剂量不足，影响疗效。而这一点在临床中是经常被忽略的。肝脏清除的药物在肾功能不全时不仅不需要调整剂量，如果患者进行了肾脏替代治疗，还需要考虑是否会被额外清除而需要增加剂量。

另外，多浆膜腔积液、肥胖、低蛋白血症、肾脏替代治疗的患者在使用抗菌药物时，都可能出现用量不足的问题，需要根据患者的情况、药物的类别来进行调整。例如：万古霉素的给药剂量实际应当按照15mg/kg q12h给药，并且应当使用患者实际体重计算。当肌酐清除率超过90ml/(min·1.73㎡)时，还应当增加给药频次。而实际临床在使用万古霉素时，对肾功能正常患者通常都采取1g q12h的固定用法。如果不进行血药浓度监测，很多浓度不达标的患者是无法被识别的，尤其是肥胖或肾脏清除亢进的患者。这是许多研究都提示万古霉素血药浓度达标率只有约50%的重要原因。

还有一些药物自身的药动学特性比较特殊，而在治疗中会出现较大的个体差异。例如伏立康唑是典型的非线性药动学药物，其首过效应和肝脏代谢都可以出现饱和，通常建议进行血药浓度监测下进行治疗。细微的剂量调整就会对血药浓度产生很大的影响。通常建议剂量的增减应从50mg起始，即使四分之一剂量的调整，就可能造成血药浓度数倍的变化。

在抗感染治疗中，患者的各种病理生理状态对药物的作用十分复杂的，在多种因素的共同作用下，到底应该如何制定给药方案？难以抉择。

而药学人员能帮助临床医生的重要手段是开展治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）。通过进行血药浓度监测了解各种因素共同作用下患者体内的抗菌药物浓度，并且利用药动学知识进行方案建议，实现抗感染治疗的个体化。

目前我院已开展16个抗菌药物血药浓度检测，实际的临床数据让我们看到了患者间不可忽视的个体差异，这项工作也帮助临床医生更合理的制定治疗方案，同时为患者和医院节省了医疗开支。

合理的抗感染治疗首先体现在治疗的规范性。大多数的感染性疾病可选的治疗方案较多，并且都能够获得满意的疗效。但治疗水平高低的体现在药物的选择上。

清楚每个药物差异，对患者进行全面的分析，选择符合定位的药物和标准的给药方案，并且能安全用于患者。做到这几点对于大部分患者的抗感染治疗就是合理的。

但要达到更高的水平，还需要清楚药物之间的相互作用，药物的药代动力学特点以及如何受患者的病理生理所影响，根据具体疾病和病原体的PK/PD要求，在血药浓度指导下进行个体化方案制定。这需要对于抗菌药物有很好的基础知识，并掌握其常见的监护要点。在临床治疗中，我们需要保持谦逊的心态，跳出治疗的惯性和心理舒适区，在重点病人的抗感染治疗中想得更多一点，更细一点，才能提升治疗水平。但一个人的知识和认知总是有限的，很多时候还需要临床、微生物和药学专家坐在一起，多视角分析问题，共同协作抗击感染疾病。这也是国家一直倡导的多学科AMS团队的意义所在。

专家介绍 - 孔旭东

主管药师。毕业于北京大学医学部，临床药学专业硕士学位。2009年进入中日医院药学部工作。2010～2017年任血液科临床药师，2017年至今任呼吸与危重症医学科抗感染临床药师。主要参与患者抗感染治疗、TDM指导下个体化治疗、用药风险防范、抗菌药物管理等工作。中国医院协会临床药师培训基地带教师资。美国药师协会药物治疗管理（MTM）认证药师及培训师资。中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会青年委员；中国研究型医院学会药物评价专业委员会青年委员等。