摘要

静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成和肺栓塞，是第三大最常见的心血管疾病。无诱因VTE常常是恶性肿瘤的首发表现，有研究表明，高达10%的无诱因VTE患者在确诊后1年内发现恶性肿瘤。对无诱因VTE患者进行肿瘤筛查，使潜在肿瘤患者得到早期诊断、早期治疗，理论上可降低肿瘤相关患病率和病死率。本文就VTE患者潜在肿瘤的流行病学、目前筛查策略的循证医学研究、肿瘤的危险因素及风险评估模型等进行综述。

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），是第三大最常见的心血管疾病［1］。VTE有多种致病危险因素，国际血栓与止血协会把VTE的危险因素分为：主要可逆性诱发因素（3个月内出现以下情况：全身麻醉手术≥30 min、卧床≥3 d，急性疾病、剖宫产、重大创伤等）、次要可逆诱发因素（2个月内出现以下情况：全身麻醉手术<30 min、急性疾病住院<3 d、雌激素治疗、怀孕或产褥期、长途旅行等）及持续性诱发因素（活动期肿瘤、抗磷脂抗体综合征、蛋白C及蛋白S缺乏、抗凝血酶缺乏等），若无以上危险因素，则称为无诱因VTE（unprovoked VTE）［2, 3］。恶性肿瘤是VTE的重要危险因素，恶性肿瘤可通过促进凝血级联反应、激活血小板及增加循环血细胞（如血小板和白细胞）水平产生高凝状态，恶性肿瘤相关治疗（包括化疗、靶向治疗）也可通过不完全了解的机制促进血栓形成，此外，患者特征（如年龄、性别和既往血栓形成史）和合并症（如肝、肾功能损害）也是肿瘤患者血栓形成的关键因素［4］。

VTE也可先于肿瘤出现，也就是说无诱因VTE常常是恶性肿瘤的首发表现［5］。有研究报道，高达10%的无诱因VTE患者在确诊后1年内发现恶性肿瘤，其中大部分患者在VTE确诊后半年内被诊断［6］。与无肿瘤的患者相比，合并肿瘤的VTE患者治疗策略不同、复发率明显更高、预后更差［7］，因此，理论上讲，对无诱因VTE患者进行肿瘤筛查可以早期诊断、早期治疗，有助于降低肿瘤相关患病率和病死率。

筛查范围越广泛，发现潜在肿瘤的可能性越大，但广泛的筛查可致假阳性结果，进而需要额外的，尤其是有创性检查，不但增加医疗成本，还可导致有创检查相关的并发症。目前，有关无诱因VTE患者潜在恶性肿瘤的筛查策略还缺乏统一的认识。因此，本文就无诱因VTE患者潜在恶性肿瘤的流行病学、危险因素及目前筛查策略的循证医学研究进行综述。

1、静脉血栓栓塞症患者发生潜在恶性肿瘤的流行病学：VTE患者潜在肿瘤的风险明显高于非VTE患者。早在1868年，Trousseau就观察到血栓现象与恶性肿瘤之间的关系［8］。Sørensen等［9］报道了1977—1992年丹麦15 348例DVT和11 305例PE患者的随访结果，发现2组患者肿瘤风险均显著增加，DVT患者肿瘤的标准化发病率（standardized incidence ratios，SIR）为1.3（95%CI：1.21~1.33），PE组为1.3（95%CI：1.22~1.41），而且仅在随访的前6个月内风险显著升高。英国一项纳入近6万例VTE患者的全国性队列研究显示，VTE诊断后1~6个月内肿瘤发生风险很高（SIR 4.2；95%CI：3.9~4.5），之后逐渐下降，2年后与一般人群相近［10］。另一项大型国际VTE注册登记研究——RIETE研究中，5 863例基线无肿瘤的VTE患者中，8%的患者在24个月的随访中发现潜在肿瘤［11］。

VTE患者的潜在肿瘤风险与是否存在诱发因素有关。研究报道，无诱因VTE患者潜在肿瘤的发病率为7.6%，而有明确诱因患者仅为1.9%［12］。2008年的一项纳入36项研究9 516例患者的荟萃分析显示，无诱因VTE患者诊断后12个月内潜在肿瘤的发病率为10.0%（95%CI：8.6%~11.3%）［6］。新近一项纳入了2010—2016年10项前瞻性研究2 300多例无诱因VTE患者的荟萃分析显示，5.2%的无诱因VTE患者发现潜在肿瘤［13］。潜在肿瘤发病率降低的原因一方面可能与早期的研究质量较低有关，另一方面可能与近年来CT的广泛使用，可早期诊断出更多的肿瘤患者有关。

我国VTE并不少见，高玉花等［14］报道的单中心数据，287例无诱因VTE患者，有15.3%的患者在1年的随访中发现恶性肿瘤。而我国台湾地区2016年的一项纳入27 751例患者的队列研究显示，无诱因VTE患者的肿瘤风险显著高于一般人群（HR 2.26，95%CI：2.16~2.37），在VTE发病半年之内尤其明显［15］。

复发性VTE患者的肿瘤风险显著升高。多数研究关注首发无诱因VTE患者肿瘤的发病率，有关复发性VTE肿瘤风险的研究较少见。与首发无诱因VTE患者相比，复发性VTE患者潜在肿瘤的风险显著升高（OR 4.3；95%CI：1.2~15.3）［12］。一项纳入197例2年内复发的无诱因VTE患者的前瞻性队列研究表明，在第2次VTE发病后1年内，恶性肿瘤的累积发病率为9.19%（95%CI：5.81~14.37），其中抗凝治疗过程中VTE复发的患者1年肿瘤累积发病率为35.88%（95%CI：19.75~59.25）［16］。

肿瘤的特征对筛查策略有重要影响。新近的GARFIELD-VTE注册登记研究表明，10 684例VTE患者中1 075例（10.1%）患活动性肿瘤，常见肿瘤类型按发病率依次是肺癌（14.5%）、结直肠癌（11.0%）、乳腺癌（10.6%）、妇科肿瘤（10.3%）和淋巴瘤（9.6%）［17］。在无诱因VTE患者中，肿瘤的类型分布与前述相似，根据RIETE注册登记研究，在诊断无诱因VTE 30 d后发现肿瘤的444例患者中，肿瘤类型依次为肺癌（16%）、结直肠癌（15%）、前列腺癌（10%）、血液肿瘤（7%）、膀胱癌（6%）、胃癌（5%）、乳腺癌（5%）和胰腺癌（5%）［13］。无诱因VTE患者确诊后1年之内发现的恶性肿瘤多位于腹盆腔（68.9%），其次为胸部（25.2%），其他部位占5.9%；其中实体肿瘤分期为Ⅲ期和Ⅳ期（美国癌症联合委员会分期）的分别占11%和48%［18］。由于肿瘤诊断时常处于晚期，如能通过筛查提高早期诊断率，可能降低肿瘤相关的病死率。但肿瘤类型分布广泛，提高了筛查的难度，也限制了单项检查的筛查效果。

2、潜在恶性肿瘤筛查的循证医学依据：基于无诱因VTE患者发生潜在恶性肿瘤的巨大风险，确诊VTE后进行肿瘤筛查以早期诊断和早期治疗，并降低肿瘤相关发病率和病死率。多项随机对照研究比较了不同的筛查策略的优劣。

早期一项意大利的随机对照研究［19］，比较了广泛筛查与有限筛查两种策略。广泛筛查包括腹盆腔超声和CT、胃镜或上消化道钡剂造影、结肠镜、便潜血、痰细胞学检查、3种肿瘤标志物（癌胚抗原、甲胎蛋白、癌抗原CA125）检测，而对照组未被告知本研究，不鼓励患者及研究者进行肿瘤筛查。所有筛查在VTE诊断后1个月内完成。该研究在入组201例无诱因VTE患者后因参与中心不足提前终止，尽管如此，该研究结果表明：广泛筛查组13%的患者基线筛查发现恶性肿瘤，在2年随访期间仅1%的患者发现肿瘤；而有限筛查组有10%的患者随访期间发现肿瘤（RR 9.7，95%CI：1.3~36.8）。此外，广泛筛查组诊断的肿瘤多处于早期，肿瘤相关病死率（2%）也低于有限筛查组（3.9%），但差异无统计学意义。

一项加拿大的多中心、开放标签、随机临床试验SOME研究［20］，评估了腹、盆腔CT在无诱因VTE患者中筛查潜在肿瘤的有效性。对照组采用有限筛查策略包括病史、体格检查、基本实验室检查、胸部X线检查、性别特异性筛查［乳房检查和（或）乳房X光检查（50岁以上女性）、宫颈黏液涂片和盆腔检查（有性生活的女性）、前列腺检查和（或）前列腺特异性抗原（40岁以上男性）］；广泛筛查组在有限筛查的基础上增加了腹、盆腔增强CT。所有筛查在随机分组后6周内完成。主要终点是初始筛查阴性的患者随访期间肿瘤发病率。纳入分析的854例首发无诱因VTE患者在为期1年的随访期内，广泛筛查组有19/423例（4.5%，95%CI：2.9%~6.9%）确诊恶性肿瘤，而有限筛查组有14/431例患者（3.2%，95%CI：1.9%~5.4%）。广泛筛查组和有限筛查组漏诊的肿瘤分别为5例和4例（P=1.0），两组患者肿瘤诊断时间（4.0个月vs 4.2个月，P=0.88）和肿瘤相关病死率（1.4% vs 0.9%，P=0.75）均差异无统计学意义。因此，增加腹部和骨盆 CT对于首发无诱因VTE患者筛查潜在肿瘤的益处并不显著；同时还增加了放射性暴露约31 mSv，相当于 442 张胸部X线片。

另一项随机对照研究［21］比较了胸腹盆CT相比个体化筛查的优劣。该研究纳入了195例连续的无诱因VTE患者，胸腹盆CT组进行胸部、腹部、盆腔 CT 和便潜血检查，对照组根据医生判断和患者偏好进行个体化的筛查（可以不行进一步筛查，但不能仅行CT检查）。主要研究终点为VTE诊断1个月内肿瘤的检出率。结果显示，CT组肿瘤检出率为10.2%，而个体化筛查组为8.2%，两组无统计学意义（P=0.81）；在2年的随访期内，两组各发现2 例肿瘤；CT组全因病死率和肿瘤相关病死率均低于对照组（7.1%和2.0% vs 11.3%和4.1%），但无统计学意义。因此，与个体化的筛查策略相比，胸腹盆腔CT的策略在无诱因VTE患者的潜在肿瘤的筛查方面并无明显优势。

一项法国的随机、开放标签试验（MVTEP）［22］评估了包含正电子发射计算机体层显像仪（positron emission tomography and comuted tomography，PET/CT）的筛查策略。有限筛查策略包括病史、体格检查、实验室检查、胸部X线检查、年龄及性别特异性检查（50岁以上男性的前列腺特异性抗原，50岁以上女性的乳房X线检查和所有女性的宫颈黏液涂片），PET/CT组则在此基础上增加PET/CT，主要终点为筛查发现肿瘤的比例。共纳入399例无诱因VTE患者，PET/CT组和有限筛查组初始肿瘤诊断率分别为5.6%和2.0%（P=0.07）；在2年的随访期内，PET/CT筛查阴性患者潜在肿瘤发生率为0.5%，显著低于有限筛查组的4.7%（绝对风险差异 4.1%，95%CI：0.8%~8.4%，P=0.01）。虽然该研究主要终点为阴性，但PET/CT组随访期间肿瘤发生率显著降低。同时，MVTEP研究还表明［23］：由于PET/CT假阳性，PET/CT组比有限筛查组需要更多的侵入性检测（P=0.03）。

纳入10项前瞻性研究2 316例无诱因VTE患者数据的荟萃分析结果显示［13］，广泛筛查组发现肿瘤的概率显著增加（OR 2.0，95%CI：1.2~3.4），而且肿瘤分期较有限筛查组更多地处于早期（47% vs 30%，P=0.30）。但对其中1 830例患者的荟萃分析表明，广泛筛查并未改善患者的生存情况：中位随访时间3年，广泛筛查组56例肿瘤患者的病死率为48%，有限筛查组为55%（HR 0.83，95%CI：0.48~1.50）［24］。最近有研究也认为，目前的证据不足以得出在无诱因VTE患者中广泛筛查潜在肿瘤可降低肿瘤相关发病率或病死率的结论，还需进行高质量的大规模随机对照试验［25］。

3、无诱因静脉血栓栓塞症患者发生潜在恶性肿瘤的危险因素：基于目前的流行病学资料和循证医学证据，在所有无诱因VTE患者中进行广泛的肿瘤筛查可能并不经济和有效，因此，了解VTE患者发生肿瘤的危险因素，识别更高危的患者，可能有助于提高筛查的效率，改善疾病的预后。

年龄是无诱因VTE患者发生肿瘤公认的危险因素。不同年龄肿瘤的风险差异较大，年龄<50岁患者肿瘤的发病率约为1%，而年龄≥50岁的患者高达7%（OR 7.1，95%CI：3.1~16.0）［13］。除年龄外，MVTEP研究也表明，男性、血小板和（或）白细胞计数增多的患者潜在肿瘤的发生风险更高［23］，SOME研究也显示，既往有诱因VTE病史和目前吸烟也与潜在肿瘤有关［26］。此外，VTE诊断时D-二聚体水平也与潜在肿瘤的发生风险呈正相关，一项回顾性研究结果显示，D-二聚体>4 000 ng/ml的患者潜在肿瘤的检出率是D-二聚体<2 000 ng/ml患者的4倍［27］，而潜在肿瘤的发生风险与VTE的位置不相关［18］。

除单一临床指标外，识别潜在肿瘤的风险评估模型也备受关注，以期通过风险模型筛选肿瘤高危的患者。目前较有影响的是根据RIETE注册研究5 863例VTE患者数据开发并验证的RIETE评分［28］和根据SOME研究854例无诱因VTE患者数据开发并验证的SOME评分［26］（表1）。

HOKUSAI-VTE研究对上述2个模型进行了平行验证，结果令人失望，2个评分模型的特异度和敏感度均较差（8 032例急性VTE患者中有218例潜在肿瘤）。根据RIETE评分和SOME评分，高风险组2年内发生肿瘤的风险分别为2.7%和2.9%，而低风险组分别为1.7%和1.8%，而且多数潜在肿瘤患者被划为低风险组［29］。另一项荟萃分析纳入了1 830例无诱因VTE患者，其中98例发现潜在肿瘤。应用RIETE评分分组，高危组和低危组的潜在肿瘤风险分别为5.9%和2.9%，敏感度为40%；而应用SOME评分分组，高风险组和低风险组潜在肿瘤风险分别为5.0%和3.8%，敏感度仅为22%［30］。

总之，目前的风险评估模型对潜在肿瘤的预测能力尚有不足，许多潜在肿瘤患者发生在这些评分认为低风险的患者中，因此不建议使用这些风险评估模型来指导潜在肿瘤的筛查。

4、无诱因静脉血栓栓塞症患者潜在肿瘤的筛查策略：现有证据显示广泛的肿瘤筛查并不能降低肿瘤相关的发病率和病死率，且不可避免会带来更多的花费、更多的额外检查及并发症，也可能增加患者的焦虑情绪。因此，2017年国际血栓和止血学会关于无诱因VTE患者潜在肿瘤的筛查提出指导建议：无诱因VTE患者均建议行有限的肿瘤筛查并根据特定年龄、性别选择特定肿瘤筛查项目。有限筛查包括临床病史、体格检查、实验室检查（全血细胞计数、钙、尿液分析和肝功能检查）和胸部X线检查；特定年龄和性别的肿瘤筛查（即乳腺癌、宫颈癌、结肠癌和前列腺癌）应遵循相关筛查建议；对于复发性无诱因VTE患者遵循类似的筛查策略，并可适当降低筛查阈值；对于有诱发的VTE的患者不建议行常规肿瘤筛查；不推荐采用PET/CT或腹部、盆腔CT进行肿瘤筛查［31］。2020年英国国家健康与护理卓越研究所（NICE）发布了相似的指南［32］，建议无诱因VTE患者的潜在肿瘤筛查仅采用有限的筛查，限于病史、体格检查和血液常规检查。同时，NICE指南还强调了广泛筛查策略没有成本效益优势［33］。

虽然指南不建议行广泛的肿瘤筛查，但由于无诱因VTE患者的高肿瘤发病风险，尤其是腹盆腔肿瘤，而且多项研究表明广泛的肿瘤筛查可提高肿瘤的早期诊断率、减少肿瘤的漏诊率，因此，笔者建议对于无诱因VTE患者除了病史、体格检查和基本的实验室检查外，应根据患者的肿瘤高危因素（如肿瘤家族史、长期吸烟等）和个人意愿，进行个体化、精准化的肿瘤筛查。

5、总结和展望：尽管现有证据不支持所有无诱因VTE患者进行广泛筛查，但目前正在进行的一些临床试验可能会带来新的认识，尤其是在一些潜在肿瘤风险较高的亚组。SOME-RIETE研究是一项开放标签、随机对照试验（NCT03937583），采用RIETE评分选择高肿瘤风险的无诱因VTE患者（评分≤3分），将高风险评分的患者随机分至有限或广泛筛查组（包括PET/CT）。MVTEP2研究是一些评估50岁以上首发无诱因VTE患者通过PET/CT筛查或有限筛查潜在肿瘤的随机对照研究，主要终点为两组假阴性结果（即「漏诊」癌症）数量。这些研究有望为新的筛查策略的临床效果提供有价值的信息。

总之，无诱因VTE诊断后半年内肿瘤发生风险明显高于普通人群，虽然目前无证据表明对无诱因VTE患者进行广泛的肿瘤筛查有生存获益，不建议行广泛肿瘤筛查，但在此类患者的随访观察中，仍需警惕肿瘤的发生，应根据患者的恶性肿瘤高危因素和个人意愿，制定个体化、精准化的筛查策略。

参考文献（略）

作者：乔力松 许小毛；单位：北京医院呼吸与危重症医学科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院

引用本文: 乔力松, 许小毛. 无诱因静脉血栓栓塞症患者潜在恶性肿瘤的筛查 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(5) : 498-502. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220815-00683.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」（ID：cmjlung）

原链接戳：【综述】无诱因静脉血栓栓塞症患者潜在恶性肿瘤的筛查

本文完

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