摘要

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种异质性疾病，其本质为慢性支气管炎、肺气肿或两者并存。慢阻肺全球倡议（GOLD）对慢阻肺的诊疗和研究产生了巨大的影响。本文通过回顾GOLD中慢阻肺定义的演变及其治疗策略改变的情况，结合相关临床研究试图说明认识慢阻肺异质性本质的重要意义，并分析对其本质忽略可能造成的影响，包括以肺功能为「金标准」所致的与支气管哮喘的混淆、吸入糖皮质激素（ICS）过度使用等。建议在临床实践中，应通过多种信息的搜集尽量明确慢阻肺患者的本质特征，并对其病情评价、治疗策略和康复采取相应的个性化处理。同时，应更多地开展基于疾病本质的慢阻肺基础与临床研究，探索治疗新方法。

随着循证医学理念日益深入人心，作为高级别证据的设计严谨、执行严格的临床研究结果往往会发表在具有重要影响力的学术期刊上，并对临床指南的持续改进产生重要影响。科学研究的目的是发现事实真相，是透过现象看本质，但目前在某些临床研究中出现了一种倾向，即主要以疾病的临床表象而非疾病的本质特征确定研究对象，致使对某些临床问题的认识在经历过繁复的探索和研究后，似乎又回到了起点。这种对疾病认知的变化并非期待中的螺旋式上升，相反，因为对疾病的定义更倾向于通过临床表象归类的方式进行，而非对其本质特征的界定，使得一些新出现的研究结果和已有常识相悖的情况不断出现，并且给临床诊疗带来相当程度的困扰。在对慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）的研究中就出现了类似的情况。

一、慢阻肺概念和定义演变

1. 慢阻肺概念的形成：

1959年，Thorax发表了Ciba会议讨论内容，定义了肺气肿与慢性支气管炎，同时提出了「气流阻塞」这一肺功能术语。1963年，Williams首次提出了「慢阻肺」的概念，将其定义为一种临床状况，即持续存在的呼吸困难，且有临床和生理证据证明的持续性气道阻塞，并根据是否存在弥散功能下降将慢阻肺分为肺气肿和支气管炎两种情况［1］。根据临床表现，经典的慢阻肺分为「红喘型」和「紫肿型」，或者A型、B型和X型。「红喘型」/A型主要表现为劳力性呼吸困难，X线胸片上表现为肺气肿，肺功能表现为肺总量增加，弥散功能下降，很少出现Ⅱ型呼吸衰竭；「紫肿型」/B型主要表现为咳嗽、咳痰，常出现Ⅱ型呼吸衰竭和肺心病，X线胸片上没有肺气肿的表现，肺功能常常表现为肺总量和弥散功能正常；X型为两者的混合型［2, 3］。因此，最初对慢阻肺的亚组分类是基于疾病的本质（病理生理特征）。应该说，当时对慢阻肺内涵的界定是严谨的，而且建立了不同病理生理特征分型和临床表现之间的密切联系，不仅在当时的临床实践和研究中发挥了重要的作用，而且至今仍是理解慢阻肺本质最关键的内容。在这个标准中，支气管哮喘（简称哮喘）是被严格排除的。

2. 慢阻肺概念的演变：

慢阻肺概念的重大演变是从慢阻肺全球创议（GOLD）开始的。回顾GOLD 的发展历程，从第一版GOLD（即2001版）开始，即刻意忽略了上述已经非常明确的，且已经为大家所普遍接受的类型划分，而是将慢阻肺作为了一个整体进行描述。

GOLD 2004对此给出了解释，并建议不再将慢阻肺分为上述两种情况，理由是上述诊断为病理诊断，通过临床表现无法准确确定，因而临床不再给出慢性阻塞性支气管炎和（或）阻塞性肺气肿的诊断，慢阻肺的诊断转变为以肺功能损害特征为核心指标，即表现为「不完全可逆的气流受限」为特征的功能诊断标准，而非病因诊断。甚至一度将肺功能指标作为慢阻肺诊断的「金标准」。这样的诊断方式带来的问题包括：（1）模糊了慢阻肺本身就存在的异质性；（2）有相当数量的患者本身既符合GOLD的慢阻肺诊断标准，又符合全球哮喘防治创议（GINA）的哮喘诊断标准，部分临床表现不典型的哮喘患者会被归入到慢阻肺之中；（3）对慢阻肺的个体化诊疗造成了影响。显然，以慢性支气管炎为主要特征的患者和以阻塞性肺气肿为主要特征的患者在治疗方面存在明显不同。

再后来，GOLD 2011直接将哮喘作为慢阻肺的易患因素，其逻辑为某患者在疾病的早期阶段为哮喘，后期当患者的肺功能出现「不完全可逆的气流受限」时，就将被诊断为慢阻肺。仅仅因为符合肺功能标准就增加新的诊断甚或改变诊断，混淆了疾病本质的不同，由哮喘演变而来的「慢阻肺」显然和传统意义上的慢性支气管炎有着本质的不同，这进一步增加了慢阻肺构成的异质性。这种混淆也给后续的临床研究造成了影响，并直接导致对吸入糖皮质激素（ICS）在慢阻肺治疗中地位的认知和实践走过较长时间的弯路。

3. 慢阻肺异质性的研究：

因为慢阻肺的异质性，各国学者对慢阻肺概念下患者之间的个性化差异，基于临床表现［4］、生理学［5］、影像学［6］及气道炎症［7, 8］等方面进行了多维度的评价（表1），各种表型逐渐出现，如：频繁急性加重型［9］、嗜酸性粒细胞升高型［10］、肺功能加速下降型［5］、全身炎症型［11］及非吸烟者型［12］等。部分临床研究尝试使用聚类分析或数学模型来区分不同的临床表型［13, 14, 15, 16, 17］。

虽然慢阻肺的表型研究数量众多，但真正具有指导意义的表型依然是和疾病本质关联更为密切的表型：（1）慢性阻塞性支气管炎型［18］，该表型与呼吸困难程度重、急性加重频率高、气流受限程度重及气道壁增厚有关［19］，并与心血管共患病和睡眠呼吸暂停有关［20］，该表型患者对磷酸二酯酶4抑制剂——罗氟司特的临床获益最为明显；（2）阻塞性肺气肿型［21］，包括小叶中央型、全小叶型和混合型，目前尚不清楚肺气肿分型的决定性因素，但肺减容手术和支气管单向活瓣植入术可以显著改善部分患者的预后；（3）频繁急性加重型，该表型的最佳预测指标为过去的急性加重史，结合外周血嗜酸性粒细胞水平，可用于指导ICS的选用；（4）哮喘-慢阻肺重叠［22］，与单纯慢阻肺相比，该型患者疾病负担更重，对ICS反应好，治疗选择上可以尝试生物制剂，如IgE单抗和IL-5单抗。其他表型中仅部分表型对治疗具有指导意义，如气道炎症表型，Kume等［7］进行的前瞻性研究显示痰液嗜酸性粒细胞增多（≥3%）的患者对糖皮质激素反应好。因此，基于表型或生物标志物的治疗，对临床诊疗具有一定的意义。然而，表型特征存在不稳定性，如外周血嗜酸性粒细胞在慢阻肺整个病程中均存在显著变化［23］，且不同表型之间存在重叠，相同表型之间存在差异［24］，故其分类并不总是一致的。慢阻肺的表型研究可以视作一种回归，其探索的目标仍然是试图建立临床特征和疾病本质之间的关联。但是，由于多数研究本身主要是从临床表象的差异出发，没有明确强调临床表现与病理生理特征之间的相关性，使得部分临床表型研究的终极意义并不明朗。

4. 向本质回归：

基于部分临床研究的结论，如持续气流受限与黏液高分泌可以引起FEV₁下降率加快，慢阻肺住院增加［25］；伴有严重肺气肿的患者，合并慢性支气管炎会增加住院和病死率［26］，近期，GOLD 2023发布，其中不仅在定义中强调了慢阻肺的异质性，并且重新提及支气管炎和肺气肿的概念，并对慢性支气管炎进行了重点描述，这可以视作是对慢阻肺本质的回归。

二、慢阻肺诊断标准及严重程度分级和亚组分类对确定治疗原则的影响

GOLD最初对慢阻肺的严重程度划分主要依据肺功能指标（FEV₁占预计值%）（GOLD 2001—2010），其后转变为肺功能严重程度结合急性加重频率和呼吸困难严重程度进行分组（GOLD 2013），到最后不再使用肺功能指标，只采用临床特征（GOLD 2017）。而无论是依据肺功能划分严重程度，还是依据不同临床特征进行分组，都直接与慢阻肺的药物治疗选择相关，但均未对其不同亚型进行明确，这导致了治疗原则的确定和疾病本质的判定脱节。这样的情况在慢阻肺研究中造成了一系列的问题和争议，其中较为明显的是：

（1）肺功能损害到一定程度后，临床医师常倾向于考虑使用ICS［27］，这可能源于GOLD 2010之前对所有肺功能表现为重度阻塞（即FEV₁占预计值%<50%）的慢阻肺患者均推荐使用ICS，而且是大剂量ICS。后期的研究显示，这样的治疗并不能改善肺功能，而且，若肺气肿是导致肺功能下降的原因，使用ICS显然不合适。同时，ICS所致严重不良反应不断出现［28］。

（2）因为肺功能标准问题，在慢阻肺的临床研究对象可能包含一定比例的不典型哮喘患者，而这可能会导致ICS治疗慢阻肺效应的夸大。因为ICS对哮喘具有明确的疗效，但是对经典的慢性阻塞性支气管炎或阻塞性肺气肿缺乏明确效果。GOLD 2022指出ICS在改善肺功能（FEV₁）下降率方面具有潜在益处（ICS治疗组FEV₁下降率和安慰剂组之间相差-7.3 ml/年），该结果来自5项研究［哥本哈根城市心脏研究（Copenhagen）［29］、TORCH研究［30］、ISOLDE研究［31］、肺健康研究（LHS2）［32］及SUMMIT研究［33］］的系统综述［34］。但是，正如我们在另一篇文章中所述［35］，这5项研究对哮喘的排除标准并不一致（表2）：只有哥本哈根城市心脏研究较为充分地排除了哮喘，而该研究的结果显示ICS治疗组和安慰剂组FEV₁下降率无差异，甚至ICS治疗组下降速度还略快。其余4项研究均未充分排除哮喘，其结果则显示ICS可以延缓FEV₁下降速度。不仅如此，TORCH研究甚至出现了慢阻肺患者肺功能逆转的结果，其ICS组+支气管舒张剂组的FEV₁在治疗前后增加了29 ml［30］。由此可见，虽然研究对象同为慢阻肺，对于入组标准界定的差异直接导致了研究结果的不同。

（3）从2011年开始，GOLD使用基于症状和急性加重风险的分组标准，并在2017年舍弃了肺功能标准。呼吸困难的患者优先考虑使用长效支气管舒张剂。然而，Han等［36］的研究显示，存在呼吸困难症状但FEV₁/FVC>0.7的吸烟者吸入支气管舒张剂后，呼吸困难症状并未得到改善。因为这种治疗本质上不会改变死腔通气，尤其是对肺气肿患者。一篇纳入99项随机对照研究、涉及101，311例患者的荟萃分析显示，支气管舒张剂可以改善肺功能［37］，但相关研究的结果并不一致，且存在差异。此外，双支扩药物增加主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）事件［38］。

目前，ICS+支气管舒张剂的疗效更多体现在减少慢阻肺急性加重的频率，同时GOLD指南肯定了外周血嗜酸性粒细胞升高对ICS预防急性加重方面的指导价值。但是，虽然研究结果显示ICS+支气管舒张剂可以减少急性加重次数，但最终对住院和预后并无影响［39］。同时，外周血嗜酸性粒细胞升高的这部分人群可能混有合并哮喘或者是由哮喘发展而来的患者，如英国临床实践研究数据库中的慢阻肺，在外周血嗜酸性粒细胞持续>300个/μl的患者中，39%有哮喘病史［40］。在减少急性加重发生率的研究中，观察到大剂量ICS+长效β2受体激动剂（long acting β2-agonist，LABA）+长效抗胆碱能药物（long-acting anticholinergic drug，LAMA）的三联疗法对降低病死率有益。这一结论来自ETHOS研究［41］，并被写入GOLD 2022中，但该研究仅排除了目前诊断为哮喘的患者，既往哮喘病史的患者未被排除，而这可能对研究结果产生影响。且目前尚无研究比较长期使用ICS+支气管舒张剂的临床获益（减少急性加重频率）与所付出的医疗成本之间的关系。因此，在现阶段对慢阻肺疾病构成进行更为清晰的与疾病本质相关的区分，并据此给出相应的个性化治疗建议，对于合理选择药物、减少不必要的药物使用及药物不良反应等，均具有重要意义。同样，基于疾病本质确定研究对象的临床研究将为循证决策提供更为可靠而精准的证据。

三、总结与展望

循证医学对推动临床医学研究的发展做出了重要贡献，在很多情况下，使得我们有可能避开某些机制研究的难点而获得诊治方面的进展，为临床诊疗提供重要支撑。但是，随着科学技术的不断进步，对病因和发病机制的研究技术和方法也取得了长足的进展。在此情况下，对作为循证证据极其重要的临床研究，如果能更好地利用对疾病本质的认知进展对研究对象进行更为清晰的界定，而不是模糊的归类，并且，尽可能地在疾病的定义中对其本质进行必要的阐释，显然有助于提升临床研究的质量，进而更好地推动循证医学的发展。

就慢阻肺而言：（1）在临床实践中，对于临床特征不典型的慢阻肺患者，应尽量搜集包括病史、药物治疗反应、气道炎症类型评价指标等信息，以协助明确疾病的本质，尽可能地对依据肺功能标准所诊断的慢阻肺进行疾病本质的阐述，并据此选择个性化的治疗方案。（2）具体到ICS的应用，应结合疾病的可能病因严格把握其适应证。对于ICS治疗无反应的气道炎症，应尝试其他非激素类抗炎药物，并就此进一步开展相关研究。（3）慢阻肺依赖包括戒烟、药物、介入或手术、康复等在内的一系列治疗。但整体而言，上述治疗对相当一部分慢阻肺患者仍然缺少令人满意的临床获益。而基于疾病本质的基础和临床研究会更有助于拓宽其研究领域，并为慢阻肺的精准诊断和治疗，乃至于对其中不同亚型的独立诊断和处理带来更具科学价值和现实意义的进步。

参考文献（略）

作者：冯云爱 李海潮；单位：北京大学第一医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 冯云爱, 李海潮. 慢性阻塞性肺疾病临床研究对象的确认：基于表象还是基于本质 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(5) : 525-529. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220724-00623.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」（ID：cmjlung）

原链接戳：【论坛】慢性阻塞性肺疾病临床研究对象的确认：基于表象还是基于本质

本文完

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