摘要

肺毛霉病是一种罕见的真菌感染性肺部疾病。国内外研究表明，糖尿病是该病最常见的高危因素，尤其多见于血糖控制不佳或合并酮症酸中毒患者。其易患机制主要与高血糖及酮症酸中毒引起的内环境改变有关，具体机制包括糖尿病患者的呼吸道上皮细胞损伤、血管内皮损伤、免疫细胞功能障碍、凝血功能异常以及富铁、高酮酸环境等。肺毛霉病临床表现不典型，进展迅速，病死率高。深入了解糖尿病患者肺毛霉病的易患机制对于肺毛霉病的早期预防及有效诊治具有重要意义。本文针对近年来糖尿病患者的肺毛霉病易患机制研究进行综述。

肺毛霉病（pulmonary mucormycosis）是一种由毛霉目真菌感染引起的罕见且致命的肺感染性疾病，发病率逐年增加，病死率高达57%以上［1, 2］。毛霉是一种条件致病菌，广泛存在于土壤、空气和腐败的食物中。当机体免疫力低下时，可以通过呼吸道吸入、侵入皮肤创伤部位等途径发生感染［3］。国内外研究表明，糖尿病是肺毛霉病主要的危险因素之一，尤其是血糖控制不力或伴酮症酸中毒患者，其机体环境更有利于肺部毛霉的生长繁殖［4］。近年来我国糖尿病患病率显著增加，2017年高达11.2%，且血糖控制现状不容乐观，其中血糖控制率仅49.2%［5］。肺毛霉病的临床表现缺乏特异性，多数常用抗真菌药物的疗效不佳，临床中极易漏诊和误诊，进展快，预后差［6, 7］。因此，深入了解糖尿病患者对肺毛霉病的易患机制对于早期预防及尽早诊治具有重要的意义。本文通过回顾以往的文献研究，总结糖尿病患者对肺毛霉病的易患机制，以期为临床预防及有效诊治糖尿病患者并发肺毛霉病提供帮助。

一、毛霉侵袭肺上皮细胞与发病

突破呼吸道黏膜上皮防御是毛霉感染人体的主要致病途径。毛霉与呼吸道上皮细胞具有特殊亲和力，其结合能力与毛霉孢子壳蛋白同源物（CotH）有关［8］。CotH共有8种不同的亚型，其中6种（CotH1-3和CotH6-8）所呈现的氨基酸序列对宿主上皮细胞具有特异性黏附、侵袭和损伤作用［9］。CotH作为配体能够与呼吸道上皮细胞上的不同受体结合，促使毛霉黏附于呼吸道上皮并介导内吞作用。毛霉CotH3可与鼻黏膜上皮细胞中的葡萄糖调节蛋白78（glucose-regulated protein78，GRP78）特异性结合，后者是一种相对分子质量为78 000的热休克蛋白。正常情况下，吸入到鼻窦或远端气道的毛霉孢子可以被黏膜纤毛上皮清除系统清除。但是，在糖尿病酮症酸中毒时，一方面，高糖、富铁、酸中毒、高β-羟基丁酸等因素，均会导致CotH3、GRP78蛋白表达显著升高，促使毛霉的黏附及侵袭能力显著增强；另一方面，呼吸道纤毛上皮清除功能减退，大大增加糖尿病酮症酸中毒患者对毛霉的易感性。毛霉还可以通过CotH7与肺泡上皮细胞整合素β1受体特异性结合并激活EGF信号转导，促使这些患者更易患肺毛霉病［8］。此外，毛霉孢子通过高血糖导致的上皮-内皮屏障功能障碍、细胞外基质暴露增加而增强对呼吸道黏膜上皮的黏附性，重组人上皮细胞有丝分裂蛋白可以抑制上皮细胞暴露，从而显著降低毛霉对宿主的侵袭能力［10］。

二、毛霉损伤血管内皮

毛霉菌丝作为侵入组织的工具，对血管内皮具有较强的侵袭能力。同呼吸道上皮细胞类似，血管内皮细胞中的GRP78蛋白与毛霉表面的CotH蛋白的紧密结合作用是其重要的分子生物学基础［9，11］。应用RNA干扰技术敲减内皮细胞CotH3可以显著抑制毛霉对人脐静脉内皮细胞的侵袭能力，大大减少毛霉对小鼠的毒力［11］。应用针对CotH3的多克隆抗体，可以有效增强DKA小鼠对毛霉感染的保护能力［12］。糖尿病酮症酸中毒时产生的高糖、富铁、酸中毒、高β-羟基丁酸等因素均会上调血管内皮细胞GRP78及菌体CotH3的表达，使糖尿病患者血管内皮细胞易受毛霉侵袭。

毛霉侵袭血管后，迅速诱发血管的炎症反应，包括内皮依赖性血管舒张反应及血管渗透性的变化，但糖尿病患者的高糖环境可以改变这些过程［13］。糖尿病患者内皮型一氧化氮合成酶脱偶联引发的一氧化氮生成减少［14］，前列环素和一氧化氮的生物利用度降低，以及内皮素-1等内皮源性收缩因子水平升高，多种因素协同作用导致内皮依赖性血管舒张障碍［15］。血管内皮的通透性升高也是糖尿病患者合并肺毛霉病患者高侵袭性的原因之一。由于糖尿病患者葡萄糖-6-磷酸进入磷酸戊糖途径受抑制，导致糖酵解中间产物蓄积并分流到多元醇途径、己糖胺生物合成途径或糖基化途径，促使血管内皮通透性升高［14］。同时，高糖环境介导内皮细胞中的蛋白激酶Cα重新分布和活性增加，并与内皮细胞膜上细胞骨架相互作用，进一步增加了内皮通透性［16］。此外，毛霉释放的毛霉素可直接损伤宿主内皮细胞，从而导致内皮细胞通透性升高［17］。内皮依赖性血管舒张反应障碍及血管渗透性增加共同作用使血管中的毛霉更易穿过内皮侵袭组织。

三、血栓形成与组织缺血坏死

毛霉侵入血管后，糖尿病患者机体内的高糖环境与毛霉菌丝、孢子引起血小板的活化并诱发血栓形成［18, 19］。正常机体内胰岛素与胰岛素受体结合，激活酪氨酸磷酸化途径和抑制性G蛋白途径，导致环磷酸腺苷水平升高以及血小板内钙离子水平降低，抑制血小板聚集［20］，但是，2型糖尿病患者特有的胰岛素抵抗导致上述抑制作用减弱。同时，高糖和胰岛素抵抗还引起血管性血友病因子水平的升高、活化血小板的增多以及血小板对抗聚集物质（如一氧化氮、前列环素等）敏感性的降低，进一步增加血小板聚集性［20］。此外，高血糖和胰岛素抵抗还伴随凝血因子异常和纤溶系统功能降低［21, 22］，加重凝血倾向。由此可见，高糖环境可加剧毛霉孢子与菌丝介导的血栓形成与组织缺血坏死。

四、宿主免疫异常与高易感性

1. 单核/巨噬细胞异常：毛霉孢子萌发出菌丝是其侵袭宿主组织的重要步骤。在健康个体中，固有免疫能有效预防毛霉感染［23］。肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages，AMs）作为固有免疫的第一道防线在抵御毛霉感染过程中发挥关键作用。巨噬细胞通过其Toll样受体（toll-like receptors，TLR）识别真菌表面特异性配体继而产生免疫应答，而高血糖状态通过抑制细胞因子的生成损伤AMs对TLR配体的反应性［24］，导致AMs对毛霉的识别能力降低。高血糖或酮症酸中毒环境下，巨噬细胞黏附、吞噬毛霉孢子及抑制其萌发的能力降低［25］。同时，吞噬过程激活的铁限制作用相对不足，加剧了毛霉的侵袭性［26, 27］。另一方面，毛霉感染诱导宿主巨噬细胞凋亡［28］，引起巨噬细胞数量减少，从而加重毛霉对糖尿病患者的损伤。有研究提示糖尿病患者还可能存在单核细胞活化不足［29］。肺泡巨噬细胞识别、吞噬和抑制毛霉的功能降低、数量减少以及可能的单核细胞活化不足削弱了机体对侵入肺部的毛霉孢子的清除，最终导致糖尿病患者肺部更容易受到毛霉的侵袭。

2. 中性粒细胞功能障碍：中性粒细胞在机体杀伤毛霉孢子和菌丝防止毛霉感染的过程中发挥重要作用。糖尿病患者血液中高糖、富铁、高β-羟基丁酸等特点诱发中性粒细胞功能障碍。呼吸爆发是中性粒细胞的一种重要的杀菌途径，中性粒细胞吞噬病原体后，胞内的膜结合氧化酶活化，使还原型辅酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化，继而催化生成具有杀菌活性的氧自由基。高血糖环境下葡萄糖6磷酸脱氢酶生成增多，抑制NADPH氧化酶，进而抑制超氧化物的生成，从而减弱其杀菌活性。此外，糖尿病患者体内糖代谢产物二酰甘油增多，激活蛋白激酶C，抑制中性粒细胞随机运动，并通过羟基磷酸化影响NADPH氧化酶等呼吸爆发所需的多种蛋白的代谢，继而减弱中性粒细胞杀伤毛霉孢子或菌丝的能力［13］。研究表明，糖尿病酮症酸中毒患者体内高β-羟基丁酸、高糖环境可以影响中性粒细胞胞外陷阱的形成与释放功能，导致其清除肺部毛霉的能力减弱。此外，胰岛素分泌不足可影响葡萄糖转运体的上调，进一步加重高血糖环境下中性粒细胞功能缺陷，导致糖尿病患者更容易发生肺毛霉病［13］。

3. 补体改变：补体可通过调理作用促进吞噬细胞的吞噬作用。高血糖通过影响补体代谢降低宿主抵御毛霉侵袭的能力。在高血糖环境中，尤其是急性高血糖时，补体三级结构改变导致补体调理能力及互补作用被抑制。一项实验表明，高血糖环境抑制机体感染诱发的补体激活，导致补体介导的吞噬细胞数量及吞噬能力降低［13］。糖尿病患者自然杀伤细胞功能障碍、TLR表达异常亦可导致宿主免疫异常，进一步导致机体抵御毛霉的能力减弱［30］。

4. 糖尿病患者内环境改变与毛霉侵袭性增强：毛霉的增殖需要游离铁。糖尿病患者体内转铁蛋白过度糖基化或酮症酸中毒破坏转铁蛋白与铁螯合，导致转铁蛋白与铁的亲和力下降，使血液中游离铁浓度升高［31］。高浓度游离铁通过损伤吞噬细胞功能和减少γ干扰素的分泌来间接促进肺部毛霉生长。除富铁环境外，糖尿病患者酮症酸中毒时，高β-羟基丁酸环境也可导致肺毛霉病易感性增加。当毛霉处于高酮酸环境时，高β-羟基丁酸特异性地增加细胞表面CotH蛋白以及内皮细胞表面GRP78的表达，导致毛霉对内皮的侵袭性增强［8］。高β-羟基丁酸环境还可通过破坏转铁蛋白和铁螯合的方式增加血清游离铁浓度，进一步增强糖尿病酮症酸中毒患者的易感性和毛霉对宿主的侵袭力。

五、结语与展望

糖尿病是肺毛霉病最常见的高危因素，目前的研究表明，血糖控制不力导致的高血糖以及因酮症酸中毒引起的内环境改变是主要原因，其具体易患机制包括呼吸道上皮细胞损伤、血管内皮损伤、免疫细胞功能障碍、凝血功能异常、富铁、高酮酸等。由于糖尿病合并肺毛霉病临床表现不典型，进展快，预后差。因此深入了解糖尿病患者的肺毛霉病易患机制，从而持续有效地控制血糖并防止糖尿病酮症酸中毒的发生，对于预防糖尿病患者发生肺毛霉病及更有效的诊治极为重要。

参考文献（略）

作者：马腾飞 王锐英 谢敏 刘先胜；单位：山西医科大学第三医院（山西白求恩医院 山西医学科学院 同济山西医院）；华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」（ID：cmjlung）

原链接戳：【综述】糖尿病患者的肺毛霉病易患机制

引用本文: 马腾飞, 王锐英, 谢敏, 等. 糖尿病患者的肺毛霉病易患机制 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(2) : 202-205. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220530-00468.

本文完

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