摘要

结缔组织疾病相关间质性肺疾病急性加重与高病死率、健康和经济负担密切相关。由于缺乏公认的诊断标准，临床对该病的识别存在困难，缺乏循证的治疗手段。本文回顾现有文献，从流行病学、危险因素、临床特征、诊断、治疗等方面进行综述，以提高对该病的认识。

【关键词】肺疾病，间质性; 结缔组织疾病; 流行病学; 危险因素; 诊断; 治疗; 急性加重; 临床特征

结缔组织疾病相关间质性肺疾病(connective tissue disease-associated interstitial lung disease，CTD-ILD)是一组由于自身免疫系统功能紊乱累及肺间质导致肺泡炎、肺组织结构破坏、肺纤维化的高异质性疾病。2013年ATS/ESR正式提出特发性肺纤维化急性加重(acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF)的概念，同时表明CTD-ILD患者也可以发生急性加重[1]。现有结缔组织疾病相关间质性肺疾病急性加重(acute exacerbation of connective tissue disease-associated interstitial lung disease，AE-CTD-ILD)的研究均基于AE-IPF的诊断标准[1-3]。急性加重是CTD-ILD临床进程中的重要事件，与该类患者的高住院率、不良预后，尤其短期病死率增加显著相关[4-10]。本文对AE-CTD-ILD的流行病学、危险因素、临床特征、诊断及治疗予以综述，并与AE-IPF对比，以期增加临床医师对该病的认识，并提供更多的诊治思路。

1、流行病学

多项观察性研究显示AE-CTD-ILD的年发病率为1.25%~7.89%[8,11-13]，低于AE-IPF(13%~20%)[14]。但是，地区分布及种族差异相关的研究缺乏。

AE-CTD-ILD的发病率在不同亚类结缔组织疾病中各异：以组织学特征为普通型间质性肺炎多见[15]的类风湿关节炎相关间质性肺疾病中急性加重的发病率最高，达34.2%，其次为多发性肌炎/皮肌炎相关间质性肺疾病(31.9%)、系统性硬化症相关间质性肺疾病(11.4%)[16]。炎性肌病中，临床无肌病性皮肌炎患者发生间质性肺疾病急性加重(acute exacerbation of interstitial lung disease，AE-ILD)的概率达19.4%，高于皮肌炎(10.8%)、多发性肌炎(5.7%)[17]。多项研究报道炎性肌病重叠系统性硬化症的ILD患者是AE-CTD-ILD的高危人群[18-19]。

AE-CTD-ILD可发生于任何年龄层，不同于AE-IPF人群多为男性、吸烟者，该病更多见于女性、非吸烟者[8,13,20-21]，中位患病年龄范围为48.5~74岁[16,22-23]。另外，与AE-IPF多在冬春季发病的特点相比[2]，AE-CTD-ILD缺乏季节性发病的特点[24]。

2、危险因素

结缔组织疾病的特点为免疫功能紊乱导致相应的临床表现，有研究发现类风湿关节炎患者临床疾病活动指数在24周时>10(OR＝4.7，95%CI：2.1~10.4，P＝0.02)[12]，炎性肌病患者肌炎活动度视觉模拟评分升高(OR＝1.243，95%CI：1.127~1.371，P<0.001)[17]会增加AE-CTD-ILD发生的风险。近期一份尸检报告表明类风湿结节的快速恶化可能增加类风湿关节炎相关间质性肺疾病急性加重(acute exacerbation of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease，AE-RA-ILD)的发生[25]。尚无其他关于AE-CTD-ILD的研究报道类似的结论，尽管如此，仍需重视结缔组织疾病活动的干预，其可能降低AE-CTD-ILD的发生风险。

肺功能检测和胸部高分辨CT是间质性肺疾病严重度分级、预后预测的重要检查。研究发现FVC、DLCO基线低[8,11]及FVC、FEV₁的降低增加了AE-CTD-ILD的发生风险[26]。与AE-IPF研究一致[14]，提示肺功能基线更低及肺功能指标的下降均会增加CTD-ILD患者发生急性加重的风险。Izuka等[22]和Matsumoto等[27]均发现胸部高分辨CT提示普通型间质性肺炎(OR＝2.55，95%CI：1.05~6.2，P＝0.038)是AE-RA-ILD的危险因素[22,27]，但是该结论未在其他研究[8,11,28-29]中呈现，考虑与样本量[8]、种族[11,28]、AE-RA-ILD定义[29]不同有关，后续需要更多更大的研究予以验证。

分子标志物对AE-CTD-ILD也起着重要的预测价值。Lee等[30]对85例ILD患者进行了为期20个月的随访，结果显示IL-6>25.2 ng/L是AE-CTD-ILD的危险因素(OR＝1.014，95%CI：1.001~1.027，P＝0.036)。D-二聚体是交联纤维蛋白降解的最终产物，一项回顾性研究[26]报道其>0.4 mg/L时，AE-CTD-ILD发生的风险显著升高(OR＝10.46，95%CI：1.24~88.11，P＝0.03)。涎液化糖链抗原(Krebs von den Lungen 6，KL-6)是表达于肺泡Ⅱ型上皮细胞的高分子量黏蛋白样糖蛋白，其升高与肺的急性损伤呈正相关[31]。最近一项研究发现KL-6年变化率>8.8%的RA-ILD患者发生急性加重的概率更高(P<0.01)[29]。以上结果提示动态监测上述分子标志物，可以有效预警AE-CTD-ILD，及早干预，减少CTD-ILD急性加重的发病率。

近年还有研究报道缺氧状态与AE-CTD-ILD发生的关联性，结果显示基线PaO₂(HR＝0.983，95%CI：0.970~0.997，P＝0.013)[8]和指尖血氧饱和度(OR＝0.750，95%CI：0.568~0.991，P＝0.043)[30]是AE-CTD-ILD的独立预测因子，说明改善缺氧状态可以作为干预AE-CTD-ILD发生的手段。

综上所述，虽然AE-CTD-ILD的研究采用的诊断标准均以AE-IPF诊断标准为基础，但危险因素不尽相同，如AE-IPF研究中发现的胃食管反流、空气污染、胸部及其他外科手术和操作这些危险因素，暂无研究表明它们与AE-CTD-ILD发生的相关性，有待进一步研究明确。

3、临床特征

目前多数研究参照AE-IPF分类[2]，根据触发诱因将AE-CTD-ILD分为特发性急性加重和已知诱因急性加重，少数研究则根据有无感染诱因对急性加重进行分类，但不论如何分类，组织学多表现为弥漫性肺泡损伤[23]，临床表现无明显差异[32]。呼吸困难的恶化是最主要的症状，且多为首发症状，常伴随咳嗽、咳痰、发热症状[5,13,20]，可出现胸痛[20]。部分患者甚至表现原有结缔组织疾病症状如关节疼痛或肿胀加重[12]。双肺吸气性爆裂音是最常见的体征[20]。血清KL-6在所有被检测的AE-CTD-ILD患者中显著升高[29,33]，2021年一项系统回顾与荟萃分析表明KL-6在CTD-ILD急性加重期的表达水平较稳定期升高545.44 kU/L[33]。部分患者表现铁蛋白水平升高[17]。白细胞计数、C反应蛋白可有升高，且与AE-IPF相比，升高的程度更为显著(P<0.05)[5,20]。几乎所有患者都存在不同程度的氧合指数降低[5,10-11,22]，降低的程度总体轻于AE-IPF[13,16-17]。胸部高分辨CT是明确AE-CTD-ILD的重要手段，在原有ILD影像表现的基础上出现新增双肺磨玻璃影和(或)实变影为其主要影像学特点。

4、诊断

至今AE-CTD-ILD尚无公认的诊断标准。由于缺少结缔组织疾病参与AE-CTD-ILD发病的证据，现有多数研究参照2016年国际多学科工作组更新的AE-IPF诊断标准[2]，提出的AE-CTD-ILD诊断依据为：(1)既往或现有诊断CTD-ILD[34]；(2)患者在1个月内出现呼吸困难急剧恶化；(3)在原有胸部高分辨CT基础上新出现的双侧磨玻璃影和(或)实变影；(4)病情加重不能完全以左心衰竭或液体负荷过重解释。诊断需要完全满足以上四点标准。如缺少胸部影像学则考虑「疑似急性加重」；如既往无影像学，此次影像学满足「双侧磨玻璃影和(或)实变影」即可替代第三条标准。

上述诊断依据主要具有以下特点。首先，它明确指出了病程为1个月内。其次，与Tanaka等[29]提出的标准不同，剔除了必须达到一定缺氧状态的要求。再次，与AE-IPF研究结果一致[2]，考虑到临床难以区分感染等原因诱发的急性肺损伤与AE-CTD-ILD[32]，它摒弃了「排除感染等病因导致的急性肺损伤」这一标准。另外，少数研究[11,17,35]在诊断依据里提出基础影像学特征为网格影或蜂窝，但该诊断依据未限制基础影像学特征，考虑与CTD-ILD的影像学特征表现多样有关[15]。综上，该诊断依据区分了急性加重和缓慢进展，增加了诊断的敏感度，降低了研究偏倚，有望成为公认的诊断标准。

5、治疗

目前缺乏针对AE-CTD-ILD的循证治疗方案，临床上通常参照AE-IPF的治疗推荐，以缓解症状、纠正缺氧状态、维持水电解质及酸碱平衡、降低急性加重后病死率为主要目标。考虑部分研究[17]报道了结缔组织疾病病情活动度对AE-CTD-ILD转归的影响，故治疗初期建议依据各CTD公认的病情活动度评估方法，如类风湿关节炎28个关节疾病活动性评分(DSA28)、炎性肌病的病情活动度评分(MYOACT)等，评估AE-CTD-ILD者的结缔组织疾病病情活动度。《2018中国结缔组织病相关间质性肺病诊断和治疗专家共识》[34]提及的关于CTD活动伴ILD进展、CTD缓解而ILD进展的治疗策略，对AE-CTD-ILD患者的免疫抑制治疗方面具有指导价值。CTD-ILD患者发生急性加重时，如伴随CTD活动，推荐以环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司、利妥昔单抗等作用较强的免疫抑制剂，如CTD缓解，则根据AE-ILD的病情选择免疫抑制剂。具体治疗从以下方面分别叙述。

(一)糖皮质激素

糖皮质激素具有强大的非特异性抗炎、抗免疫作用，尽管缺乏明确的证据支持，但与AE-IPF治疗推荐[14]一致，其仍然是AE-CTD-ILD的主要药物。已证实高剂量甲基强的松龙静脉冲击治疗(如>500 mg/d，至少3 d)对AE-CTD-ILD有效[15]，且与AE-IPF不同的是[2]，高剂量甲强龙可能会增加AE-IPF的病死率，而在AE-CTD-ILD的研究中尚未发现这一点[36]。此外，与低剂量(0~1 mg/kg)的泼尼松龙相比，较高剂量(>1 mg/kg)的泼尼松龙可以改善大多数AE-CTD-ILD患者的不良预后，降低病死率[37]。但是，面对需要辅助通气的重症患者，高剂量糖皮质激素没有展现出应有的优势[38]，这个结果是否意味着高剂量糖皮质激素更适用于轻型患者有待进一步研究。对于系统性硬化症相关AE-ILD患者而言，高剂量糖皮质激素(泼尼松≥30 mg/d)可能会诱发肾危象[39]。另外，糖皮质激素还可能增加感染及上消化道出血的风险。基于以上情况，糖皮质激素治疗的风险与收益评估，以及包含适用的结缔组织疾病亚组、剂量和途径的应用规则，仍然是亟待解决的问题。

(二)糖皮质激素联合免疫抑制剂

早期研究表明糖皮质激素联合环孢霉素、他克莫司、环磷酰胺为主的免疫抑制剂治疗AE-RA-ILD及炎性肌病相关间质性肺疾病急性加重优于单用糖皮质激素，可以有效延缓该类患者肺功能的恶化及降低其短期病死率(P<0.05)。遗憾的是，研究未明确糖皮质激素的具体剂量及使用途径[17,40]。但是，最近一项多中心回顾性队列研究发现甲泼尼龙(500 mg/d，疗程3 d)联合环磷酰胺冲击治疗与AE-RA-ILD更好的生存获益无关，并且会增加骨髓抑制的风险[41]。与报道获益的研究组不同的是，该研究纳入了以感染为诱因的人群，糖皮质激素采用的是3 d冲击方案，故结果的矛盾点是否在于感染，或是联合治疗中糖皮质激素的使用方法，又或是免疫抑制剂的选择，需要后续的前瞻性研究及临床试验予以辨别。

(三)抗感染治疗

2016年国际多学科工作组报道表明接受免疫抑制治疗的间质性肺疾病患者容易发生急性加重[2]。对于CTD-ILD患者而言，免疫抑制治疗后发生肺部感染是死亡的危险因素(HR＝3.4，95%CI：1.49~7.72，P＝0.004)[42]。目前部分研究描述了AE-CTD-ILD中的病原体分布以及抗感染治疗的获益。例如，一项前瞻性观察性研究发现19.2%的CTD-ILD患者在急性加重时存在病毒感染，以人疱疹病毒7型、巨细胞病毒占比居多，且病毒阳性者的60 d生存率显著低于病毒阴性者[43]。另一项病例对照研究报道，与稳定的对照组相比，46.9%的炎性肌病相关间质性肺疾病患者急性呼吸恶化的原因系感染，细菌和真菌感染占比较高，预后分析表明细菌感染与患者的短期不良预后显著相关(P＝0.001)[17]。类似地，Jang等[37]发现细菌感染在AE-CTD-ILD患者的微生物组学分析中占主导地位，且有感染诱因的患者较无诱因者氧合指数更低且乳酸水平更高，90 d病死率有更高的趋势。根据现有的研究结果，加之感染与非感染所致的AE-CTD-ILD在临床表现上常难以区分[32]，初期经验性给予抗感染尤其抗细菌治疗是可取的。既往研究证明阿奇霉素在其他纤维化间质性肺疾病急性加重[44]和急性肺损伤模型[45]中有效，更值得关注的是，在急性肺损伤模型中，其联合糖皮质激素可以更好地清除细菌，改善免疫、炎症反应和临床结局，对于AE-CTD-ILD可能是有效的治疗措施。

(四)多黏霉素B直接血流灌注疗法(direct hemoperfusion therapy with polymyxin B immobilized fiber cartridge，PMX-DHP)

PMX-DHP是一种可对内毒素、肿瘤坏死因子α、IL-6等炎性介质、促纤维化及促血管生成细胞因子进行吸附，清除炎症细胞(如单核细胞及中性粒细胞)的治疗方法[46-47]。基于上述作用机制及该治疗在急性肺损伤和ARDS中的作用[48]，PMX-DHP出现在AE-ILD，尤其AE-IPF的治疗策略中，并被证实有效[23]。2017年一项回顾性队列研究表明早期使用PMX-DHP可改善AE-ILD患者，尤其皮肌炎相关AE-ILD患者的缺氧状态及预后；研究还发现PMX-DHP治疗≥12 h的患者预后更好[49]。由此看来，AE-CTD-ILD患者在PMX-DHP治疗中可能获益，不过证据来自于小样本研究，故需要更多更大的观察性研究及随机对照试验明确PMX-DHP在该类患者中的治疗机制、获益及不良反应。

(五)呼吸支持

几乎所有患者都存在不同程度的缺氧，故呼吸支持贯穿整个治疗周期，除了单纯的鼻导管或面罩给氧、经鼻高流量氧疗，病情更重的患者需要机械辅助通气及体外膜肺的支持。尽管现有研究指出接受机械通气的AE-CTD-ILD患者住院病死率高达76%~100%[35,50]，但近年有观点认为导致辅助机械通气的AE-ILD患者病死率高的原因可能更多来源于肺通气策略的选择[51-52]。有研究表明接受无创机械辅助通气的AE-ILD患者病死率显著低于有创机械辅助通气者(75%比94.7%，P＝0.041)，结合无创机械辅助通气本身拥有的优势：气管插管的避免及呼吸机相关性肺炎发生的减少，证明其更适用于有免疫抑制剂使用经历且经鼻氧疗无效的AE-CTD-ILD患者[50]。但是，对于重症、死亡风险高且满足肺移植标准的AE-CTD-ILD患者而言，有创机械辅助通气和体外膜肺无疑是过渡阶段良好的桥接工具[14,53-54]。上述结论与AE-IPF治疗推荐[14]基本一致。总之，在临床治疗中，需谨慎评估患者的病情，与患者家属充分沟通后选择合适的呼吸支持方案，避免呼吸机相关性肺损伤等导致病死率增加的因素发生。

(六)其他治疗

从支持治疗的角度出发，近年发现了一些可能对AE-ILD有效的治疗策略，但在AE-CTD-ILD中的疗效尚不清楚。比如，一项前瞻性观察性研究表明重组人可溶性血栓调节蛋白可以改善AE-ILD 90 d生存率[55]，不过很遗憾，该研究以IPF、非特异性间质性肺炎为主要研究人群，排除了结缔组织疾病患者，因此无法验证该药物对AE-CTD-ILD的有效性。又如，静脉注射免疫球蛋白在AE-ILD治疗策略中经常存在[23]，但尚未有研究发现其在AE-CTD-ILD中的益处[17]。再如，尼达尼布作为抗纤维化的代表药物，在博来霉素和二氧化硅诱导的肺损伤和纤维化小鼠模型中展现了抗炎的特性[56]，似乎预示着尼达尼布在这类组织学以弥漫性肺泡损伤为表现的AE-CTD-ILD中具有治疗前景。另外，在AE-IPF治疗策略中存在的血浆置换、抑酸治疗方案是否适用于AE-CTD-ILD，需要更多相关的数据予以验证。

6、总结与展望

急性加重作为与CTD-ILD结局相关的重要恶性事件，因其高病死率、高医疗负担而被关注。尽管缺乏针对AE-CTD-ILD的共识或指南，但是在AE-IPF官方共识或指南的指引下，不管是在对该类患者的认识或诊治，都或多或少取得了有价值的进展，而这些进展对于临床医师而言是极大的获益。但是，还有很多问题亟待解决。例如，参照诊断标准提及的在原有的影像学基础上新增双侧磨玻璃影和(或)实变，基于放射线辐射和经济的原因，很多患者并没有很好地完成随访，故部分病例无法判断是本身病情进展还是急性加重；CTD-ILD在发病机制、疾病特征等多方面均与特发性肺纤维化有差异，借鉴AE-IPF诊断标准定义AE-CTD-ILD是否妥当；针对结缔组织疾病亚类，在发生AE-ILD时，是否需要考虑更精准的治疗方案。综上所述，未来仍需要更多关于AE-CTD-ILD的流行病学、临床特征、治疗方法、亚类差异的研究，以提高对该病诊断标准和治疗的规范化。

参考文献（略）

毛伶俐 朱敏 罗凤鸣；四川大学华西医院呼吸与危重症医学科，成都　610041

通信作者：罗凤鸣，Email:fengmingluo@outlook.com

引用本文：毛伶俐,朱敏,罗凤鸣.结缔组织疾病相关间质性肺疾病急性加重的研究进展[J].国际呼吸杂志,2023, 43(1):36-42.DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20220926-00850.

本文转载自订阅号「国际呼吸杂志」（ID：guojihuxizazhi）

原链接戳：【专题笔谈】结缔组织疾病相关间质性肺疾病急性加重的研究进展

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本文完

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