本期看点

• 患者确诊左肺腺癌术后，基因检测提示T790M突变，起初无手术指征，应作何考虑？
• 首次术后进行化疗、三代EGFR-TKI奥希替尼靶向治疗， 药物不良反应后应作何考虑？
• 再挑战三代TKI阿美替尼15月余却出现病情进展，可作如何尝试？
• 「A+T」新模式可否为患者成功闯关？
• 评估病情稳定后，思考可否再行病灶局部放疗？

引言

该案例是一位被确诊为肺腺癌T4N1M0 Ⅲa期、化疗2周期后才重获手术指征的女性患者，基因检测提示T790M突变，在化疗以及靶向治疗上作何考虑？面对药物不良反应后又该如何调整？患者病情一波三折，化疗及靶向治疗15月余又出现进展，困境尚有出路？……道道险关摆在眼前，需要医护团队与患者共同来迎接挑战，而团队积极探索联合新模式，也许可为同类病例给予些许启示。

外院诊断左肺腺癌11月余（T4N1MO IIIa期），化疗2周期后重获手术指征，术后继续化疗4周期，效果评估如何？

卷宗1

基本资料：女，53岁，安徽蚌埠人，主诉「确诊左肺腺癌11月余，拟评估」于2020年12月9日入住南京市江宁医院呼吸与危重症医学科住院部。

讲述者：李姗

2020年1月份，患者因咳嗽不适到外院就诊，行CT检查提示：左肺下叶占位。后行CT引导下肺穿刺活检，病理提示：左肺腺癌，左下肺、右上肺多发斑片影，左肺门淋巴结肿大，分期为左肺腺癌（T4N1M0 IIIa期 淋巴结、左肺内转移）。外院外科会诊无手术指征，遂予以「培美曲塞0.9＋卡铂0.5」方案化疗二周期。

2020年3月30日，患者又至外院查PET-CT提示：左肺下叶斑片状、结节灶影，考虑肺癌化疗后，肺门及纵膈淋巴结未见明显肿大，评估分期为左肺腺癌（T3NOM0 Ⅱb期），考虑存在手术指征，于外院行「全麻下左肺下叶切除＋左肺上叶舌段切除＋肺门、纵膈淋巴结清扫术」，术后病理提示肺腺癌，各组淋巴结均阴性，基因检测提示T790M突变（报告未见）。术后予以「培美曲塞＋洛铂」方案化疗四周期。

2020年10月份，患者开始予以口服泰瑞沙治疗，服药后出现双手、双脚甲沟炎伴有口腔溃疡，活动后略有闷喘。

2020年12月9日，患者为进一步评估于我科住院治疗。胸部CT平扫提示；结合临床左肺Ca术后，两肺多发感染及肺小结节。纵隔少许稍大淋巴结。左侧少许胸腔积液，左侧胸膜增厚、粘连。（图1）

图1：2020年12月9日患者胸部CT影像

2020年12月12日，核磁共振高场（MRI）：颅脑（平扫，增强扫描）：颅内未见明确转移征象。病程中患者无胸痛咯血，食纳睡眠尚可，二便如常，近期体重无明显增减。

查患者既往史、个人史、家族史均无特殊。

结合患者病史、入院查体及辅助检查结果，考虑双肺病变系泰瑞沙服用后导致的间质性肺炎可能性大，予以强的松30mg口服治疗

讲述者：蔡伟

我团队在详细了解患者上述病史后，立即进行了入院查体，结果见第二份卷宗：

卷宗2

入院查体：

体温：36.1℃；

脉搏：93次／分；

呼吸：20次／分；

血压：133／96mmHg。

患者神志清，全身浅表淋巴结无肿大，双手多发甲周色素沉着，甲床面积减少，口腔多发溃疡。

两肺呼吸音稍低，两肺未闻及明显干湿性啰音。

心、腹无阳性体征。

骨关节及神经系统未见异常。

双下肢无明显凹陷性水肿。

辅助检查见第三份卷宗：

卷宗3

辅助检查：

血常规：白细胞计数 2.97×10^9/L 中性粒细胞计数1.24×10^9/L；

血沉：27mm/h；

风湿3项：抗链球菌溶血素0.477IU／ml；

免疫球蛋白5项：补体C4 0.490g／L；

女性肿瘤标志物全套：癌胚抗原10.39ng/ml，神经元特异性烯醇化酶 19.42ng/ml；

C反应蛋白、降钙素原、甲功5项、抗核抗体15项、抗核抗体4项、抗中性粒细胞胞浆抗体两项、结核感染T细胞、隐球菌抗原检测、G试验、GM试验均正常。

2020年12月12日，患者行气管镜检查示：左下叶开口呈外压性狭窄，支气管镜及活检钳不能进入，自荧光下外压狭窄处未见明显品红色改变，于右上叶灌洗集痰送检病原学，于左下叶开口活检送检组织病理学。

2020年12月14日，患者病理报告示：（左下叶开口）送检支气管粘膜被覆纤毛柱状上皮，间质内散在淋巴细胞、浆细胞浸润，局部纤维组织增生及淋巴组织增生伴挤压。

右上肺灌洗液感染NGS检测：G-脑膜炎奈瑟球菌65878序列数、G-牙龈卟啉单胞菌34048序列数、G-副流感嗜血杆菌11370序列数、G-具核梭杆菌10315序列数等。

结合患者病史及辅助检查结果，考虑双肺病变系泰瑞沙服用后导致的间质性肺炎可能性大，予以强的松30mg口服治疗。

刚有一线生机，又遇道道险关……再次入院评估完善胸部CT两肺病灶较前有增大，病理结果提示肺部恶性肿瘤进展，如何应对挑战？

讲述者：李姗

尽管经历了艰难的数个周期化疗，但患者始终十分配合治疗，有坚定的抗癌决心，生存意志较强。本以为现阶段已出现一线生机，复诊结果会给大家带来好消息，但事与愿违。2021年1月28日，患者入院评估完善胸部CT（图2）提示：两肺病灶较前增大。

图2：2021年1月28日患者胸部CT影像

2021年2月2日，CT引导下行肺穿刺，活检组织送检病理，病理结果提示「腺癌」，提示肺部恶性肿瘤进展。完善基因检测示EGFR 19＋、T790M＋。

至此，临床诊断为：左肺腺癌术后（T3NOMla IVA期），双肺转移，EGFR 19突变、T790M＋

团队再次进行了临床分析：肿瘤进展，后续治疗该如何选择？三代TKI再挑战是否可行？

阿美替尼用于既往EGFR-TKI治疗进展且T790M阳性的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者的治疗。这也是全球首个二线治疗中位无进展生存期（PFS）超过1年的第三代EGFR肺癌靶向药。

ORR对比[1]：在2019年WCLC大会上公布的阿美替尼II期研究结果显示，纳入来自中国大陆36个地区（189名患者）和中国台湾（55名患者）的244例患者。结果显示，阿美替尼二线治疗EGFR T790M阳性晚期NSCLC的ICR（独立评审委员会）评估ORR（客观缓解率）为68.4%，DCR（疾病控制率）为93.4%。奥希替尼一线为80%，二线为70%，二者差别不大。

PFS对比：阿美替尼PFS为12.3个月。奥希替尼Ⅲ期AURA3试验中，一线治疗无进展生存期是18.9个月，二线治疗的中位PFS达到10.1个月（化疗组为4.2个月），ORR为70%。

团队对治疗方案进行了总结，请见下表：

不良反应对比[2-3]：阿美替尼腹泻发生率和严重程度相比奥希替尼明显降低。阿美替尼治疗导致的腹泻发生率7.4%，≥3级的腹泻发生率为0.4%，而奥希替尼治疗导致的腹泻发生率为41%，≥3级的腹泻为1%。阿美替尼皮疹发生率和严重程度也比奥希替尼明显降低。阿美替尼治疗导致的皮疹发生率为12.6%，无≥3级的皮疹，伏美替尼治疗导致的皮疹发生率为8.2%，同样无≥3级的皮疹，而奥希替尼治疗导致的皮疹发生率为34%，≥3级的皮疹发生率为1%。阿美替尼在推荐剂量下未见间质性肺病，而奥希替尼治疗期间间质性肺病的发生率约为4%。

既往对于EGFR-TKI耐药后治疗策略通常是铂类化疗，但疗效较有限，下一步治疗A+T？……探索「联合新模式」可成功闯关？有何启示？

讲述者：蔡伟

对于该患者的后续治疗该如何进行？仔细评估后，自2021年2月4日开始，给予「阿美替尼2片／天」治疗。2021年5月17日复查胸部CT，评估病灶SD。2021年8月26日复查胸部CT提示：病灶较前明显缩小（图3）。

图3：2021年8月26日患者胸部CT影像

2021年11月15日、2021年12月27日、2022年4月17日，患者分别复查胸部CT提示：病灶SD。2022年5月再次入院评估，2022年5月14日螺旋CT：胸部（平扫，增强扫描）：1．左肺Ca术后，对比起前片：两肺斑片、结节影部分较前略有增大，考虑转移可能大；两肺多发渗出稍有进展。2．左侧胸腔少量积液稍增多。余较前变化不大（图4）。评估为PD，建议再次行基因检测或化疗，患者及家属商量后暂拒绝。

图4:2022-05-14 胸部CT影像

TKI耐药问题是摆在靶向药使用者面前一道无法逾越的鸿沟，鉴于既往对于EGFR-TKI耐药后的治疗策略通常是铂类化疗，但疗效较为有限[4]。探索其他出路，考虑让已有的药物发挥其最大价值是目前主流的研究方向，联合用药或许能实现1+1＞2的目的，两药的互相作用可能会激发彼此的潜能，使其发挥更好的治疗效果。下一步治疗为何？A+T？

EGFR突变肿瘤高度依赖VEGF，EGFR的激活可以促进血管生成，EGFR-TKI联合抗血管生成药物具有协同作用，可以控制肿瘤生长，延缓疾病进展。EGFR通路与VEGF通路存在「cross⁃talk」效应，协同促癌，VEGF表达的增加与抗EGFR治疗耐药相关。同时，阻断EGFR/VEGF通路具有协同抗肿瘤活性，并有助延缓TKI耐药的发生[5]。既往多项研究如JO25567[6-7]、NEJ026[8]、ARTEMIS[9]等均证实「A+T」治疗模式可为患者带来PFS获益。抗血管生成药物+TKIs的组合，是延缓耐药的新策略。

抗血管生成药有单克隆抗体和小分子多靶点TKI，使用不同的抗血管生成药，A+T联合方案可能会有不同的结果。

2020年WCLC会议上公布的安罗替尼联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的Ⅱ期单臂研究，有效率达到了89.5%。

贝伐珠单抗需要静脉给药，三周一次，对患者而言不够方便，且可能发生超敏反应，在一定程度上影响临床推广，近年来抗血管生成药物中的小分子靶点药物成为靶向治疗领域的新热点。

安罗替尼是一种高效VEGFR、FGFR、PDGFR多靶点抗血管生成药，可以有效阻断内皮细胞迁移和增殖并降低肿瘤微血管密度，间接或针对潜在靶点达到抗肿瘤效应，且口服方便。

2022年5月19日起，团队开始联合给予「安罗替尼12mg」口服治疗。2022年6月19日复查胸部CT，较前变化不大（图5），评估病灶为SD。

图5 2022-06-19胸部CT影像

2022年8月8日再次复查胸部CT，较前变化不大，评估病情SD。我们进行了多学科会诊（MDT），建议择期行病灶局部放疗。

2022年8月27日，患者至放疗科行局部放疗。2022年9月9日出院，2023年11月及2023年02月复查胸部CT提示病灶较前变化不大，评估病情SD。目前，患者仍在动态随访中，我们期待后续的治疗疗效。

小结

此患者左肺腺癌术后，基因检测提示T790M突变，术后化疗、三代EGFR-TKI奥希替尼靶向治疗， 药物不良反应后再挑战三代TKI阿美替尼15月余出现病情进展，后再尝试「A+T」新模式，评估病情稳定后行病灶局部放疗。

主任点评：张秀伟

该患者为Ⅲa期肺腺癌，治疗过程一波三折，关于诊治过程中的几点思考：

1、患者初诊时已无手术指征，行新辅助化疗两周期后，重获手术机会。新辅助化疗可缩小原有病灶，减少或杀灭转移细胞，增强手术切除效果，保证后续手术顺利开展。与辅助化疗相比，新辅助化疗同样有效且耐受更好，两种化疗的生存期没有差别 [10-11] 。哪些人更能从新辅助化疗中获益呢？早期肿瘤患者无需进行新辅助化疗，而晚期患者由于失去了根治肿瘤机会，临床也不建议采取新辅助化疗，局部晚期肿瘤患者处于早期/晚期肿瘤的分界，是新辅助化疗的适用人群。局部晚期NSCLC患者由于肿瘤负荷较重，单纯手术治疗难度较大，经过新辅助治疗后可缩小瘤体，使更多不能手术切除的肿瘤变为可切除。

2、患者基因检测提示T790M突变，术后予以奥希替尼靶向治疗，出现间质性肺疾病。 EGFR-TKI导致的ILD虽然发生率较低，但一旦发生可严重威胁患者的生命。 由于其病情发展迅速，及时停药后，病死率仍较高。 因此，早期发现识别ILD以及提前采取相关的预防措施是至关重要的。 从预防角度来讲，选择进行EGFR-TKI药物治疗的患者，应尽量避免一些高危患者，如高龄、男性、吸烟、既往有肺部放疗史等。 对于服用EGFR-TKI药物的患者突发咳嗽加重、呼吸困难，应及时想到ILD，此时应及时监测肺部影像学变化而不是等待症状明显加重时再进行，应及时停药并给予恰当的处理以降低病死率。 与奥希替尼相比，阿美替尼的间质性肺疾病、皮疹、腹泻、血液学毒性发生率更低，该患者在奥希替尼出现不良反应后再次挑战三代TKI阿美替尼获得较好的疗效。

3、随着患者病情进展，肺部病灶的增多、增大，是肿瘤进展？ 还是药物副反应？ 抑或是合并感染？ 此时气管镜检查为我们进行鉴别诊断提供了思路。 这是我们呼吸与危重症医学科医生特有的「武器」，该患者行气管镜检查下肺活检，除外了肿瘤进展，为疾病的下一步诊治，开辟了新的天地。 无论是肿瘤还是感染，我们手中的气管镜，都能为我们的鉴别诊断提供重要的帮助。

4、为进一步提高EGFR突变NSCLC患者的生存，不同的EGFR-TKI联合模式出现，其中，EGFR-TKI 联合抗血管生成药物就是临床试验的热点方向之一，也是临床实践中临床医生经常选择的治疗手段之一。 该患者在三代TKI耐药后选择联合「安罗替尼」治疗，取得了令人满意的结果。 但A加、还是不加T，目前尚未定论，仅仅延长PFS对晚期患者而言并非最好的治疗选择，另一方面，一代联合模式相比三代TKI单药的PFS数字优势似乎并不明显，而且联合治疗的毒性相比单药而言更为明显。 因此，探索标志物筛选最佳获益人群是A+T模式探索的关键，期待更多的研究出现。

5、A+T方案治疗三月后评估病灶稳定，为进一步控制病情，经肺癌MDT讨论后，行局部放疗。 放射治疗使用高能X射线或其他类型的辐射杀死癌细胞或阻止癌细胞生长。 分为外部放射疗法和内部放射治疗两种。 改患者目前仅有双肺转移，在必要时机给予放疗，在肿瘤较小时进行，放疗有可能充分发挥局部治疗的优势。 当然，也需关注可能带来的不良反应。 放射性肺炎（RP）是常见的胸部放疗不良反应，而年龄、肺纤维化程度和放射剂量是严重RP预测因素。 食管炎和皮炎是放疗期间常见的不良反应，需积极处理，提高治疗耐受性。 总体来讲，放疗相关不良反应发生率低、可控，积极的预防和管理可提高放疗耐受性。

参考文献 （可上下滑动浏览）

1.Lu S, et al. 2021. J. Thorac. Oncol. 16:1512-1522.

2.Yang JC, et al. 2020. J. Thorac. Oncol. 15:1907-1918.

3.Mok TS, et al. 2017. N Engl J Med. 376:629-640.

4.Soria JC, et al. 2015. Lancet Oncol. 16:990-8.

5.Qiang H, et al. 2020. J Cancer Res Clin Oncol. 146:631-645.

6. Seto T, et al. 2014. Lancet Oncol. 15:1236-44.

7. Yamamoto N, et al. 2021. Lung Cancer. 151:20-24.

8. Saito H, et al. 2019. Lancet Oncol. 20:625-635.

9. Zhou Q, et al. 2021. Cancer Cell. 39:1279-1291.e3.

10.Group NMC. 2014. Lancet. 383:1561-71.

11.Brandt WS, et al. 2019. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 157:743-753.e3.

专家介绍

张秀伟

南京医科大学附属江宁医院大内科主任兼呼吸与危重症医学科主任、肺癌诊疗中心主任，主任医师、教授、硕士研究生导师，江苏省医学会呼吸病学分会常委，江苏省医师协会呼吸医师分会常委，江苏省预防医学会呼吸系统疾病预防与控制专委会常委，江苏省中西医结合学会呼吸分会委员，中国老年医学学会呼吸病学分会肺部肿瘤学术工作委员会委员，中国肺癌防治联盟早期诊断委员会委员，海峡两岸医疗卫生交流协会海西医药卫生发展中心介入呼吸学专委会委员，江苏省康复医学会呼吸康复专委会委员，江苏省医学会呼吸分会肺癌学组成员。

蔡伟

南京医科大学附属江宁医院呼吸危重症医学科副主任医师，南京市江宁医院肺癌MDT秘书，中国卒中学会睡眠医学分会委员，全国老年睡眠与健康学术委员会委员，江苏省医师协会呼吸医师分会基层医院呼吸疾病防治学组委员，江苏省医学会呼吸分会睡眠学组成员，中国肺癌防治联盟青年委员会委员，获江苏省医学新技术引进奖二等奖、南京市卫生局医学新技术引进奖一等奖，南京市科学技术进步奖三等奖。

李姗

南京医科大学附属江宁医院呼吸危重症医学科住院医师，硕士，目前以第一作者发表SCI论文2篇，核心期刊论文1篇；参与发表论文7篇。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry