摘要

肺癌是恶性肿瘤中最常见的一种，其发病率和病死率居高不下。目前肺癌的传统治疗手段包括手术切除、放射治疗、化学治疗，靶向治疗、免疫治疗也日渐成熟。现代诊疗模式趋于多学科、个体化及全身治疗联合局部治疗。近年来光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）以微创性、高选择性、低毒性、可重复利用等特点成为一种新兴的癌症治疗方式，在泌尿系统、消化系统、呼吸系统均有良好的适用性。PDT利用其光化学反应在早期气道恶性肿瘤根治性治疗及晚期气道肿瘤姑息性治疗中有良好的成效。但越来越多人关注PDT的联合治疗模式，如联合手术可减轻瘤负荷或消除潜在病灶；联合放疗可减少接受的辐射总量并改善疗效；联合化疗实现局部与全身抗癌结合；联合靶向治疗增强抗癌药物的靶向性；联合免疫治疗增强抗肿瘤免疫等。本文关注PDT作为综合治疗的一部分在肺癌治疗中的临床应用及进展，以期为传统治疗效果不佳的患者提供一种新的治疗手段。

一、光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）的概述

19世纪初，科学家首次发现光动力反应并提出「光动力作用」的概念。1975年，Dougherty等［1］首次用600 nm的光照射体内注射光敏剂血卟啉衍生物（hematoporphyrin derivatives，HPD）的移植瘤小鼠获得疗效，从而建立了PDT。1980年后，日、美等国先后报道PDT可用于治疗早期肺癌、胃癌、食管癌等疾病，随后1998 年美国食品药品监督管理局（FDA）批准将血卟啉用于早期支气管癌和阻塞性支气管肺癌的治疗。之后多国相继批准PDT在多种疾病中包括肺癌在内的适应证，确立了PDT在临床应用中不可或缺的地位。

（一）PDT的原理

PDT是一种药-械联合治疗技术。PDT所用的光敏剂先通过全身静脉给药或局部灌注给药方式注入体内，因光敏剂对瘤组织的选择性结合及药物动力学作用，48~72 h后正常组织与瘤组织内富集的光敏剂会出现浓度差。此时在肿瘤部位给予特定波长的光照，通过两种类型光反应生成的活性氧来杀伤肿瘤细胞。Ⅰ型反应是直接结合细胞膜上的基质或分子，转移一个电子形成自由基；Ⅱ型反应是经能量转换使得氧分子转为活性更高的单态氧［2］。两种类型光反应发生比例取决于所使用的光敏剂类型、光照条件、肿瘤微环境、组织氧浓度等因素。其中Ⅱ型反应受限于缺氧环境，而Ⅰ型反应可以突破此局限。

PDT通过3种机制选择性杀伤肿瘤组织，获得肿瘤短期和长期控制：（1）PDT利用光化学反应直接损伤肿瘤组织；PDT产生的活性氧可造成肿瘤细胞的不可逆损伤，导致肿瘤细胞的坏死、凋亡、自噬［3］。（2）PDT通过损伤肿瘤血管导致肿瘤血管闭塞、血流瘀滞及组织出血，使肿瘤组织缺氧并堆积代谢产物，最终死亡［4］。（3）PDT促使肿瘤内部发生炎症反应，并激活适应性和先天性抗肿瘤免疫［5］。

（二）PDT的优缺点

PDT是一种精准、微创、便携、高效低毒的诊疗方法，能提高疾病检出率、肿瘤局部控制率及患者生活质量并降低疾病复发率。

相较于传统治疗，肿瘤局灶的光敏剂选择性富集及光照部位的可选择性，使得PDT最突出的优点是高选择性的局部治疗。PDT利用可见光的穿透力激活光化学反应而不利用热能，且光照的重复性及微创性，使得PDT对浅表性、早期、空腔脏器等疾病有显著的疗效，对周围、深层组织保护性高。光敏剂在循环系统中的迅速吸收及结合使得PDT对于微血管的选择性好、作用强，能较好地损伤微血管。由于PDT的作用机制，将其作为联合治疗的一部分不但不会损害既有或未来的治疗方案，反而能起协同加成作用。

但PDT的应用同样存在不足。光动力反应是一种多因素相互作用的动态变化过程，基础研究对于其体内反应过程与光动力各要素之间的作用关系还没有定量化规范化的描述，以至于临床应用多为经验性治疗。在临床应用中也不可忽视PDT的不良反应，如光过敏、刺激性的咳嗽咳痰的短期不良反应、常见的轻中度光过敏、暂时的梗阻或溃疡、致命性的大咯血、形成食管气管瘘、骨髓抑制等。并且，PDT的治疗效果受限于肿瘤的位置及大小，不适用于大型肿瘤、深部肿瘤及晚期肿瘤所导致的全身病变。再者，光敏剂对肿瘤组织的靶向性不如靶向药高、PDT对组织氧浓度存在高度依赖性、PDT不适用于侵及肺动脉的恶性肿瘤……如何将PDT更高效地联合其他治疗手段也是目前研究的重点与难点。

二、PDT在肺癌中的应用

在2002年日本制定的肺癌治疗指南中［6］，PDT被推荐为早期中央型肺癌的一种治疗方案，其适应证如下：（1）内镜下评估的早期肺癌；（2）X线胸片和CT影像学正常；（3）无淋巴结转移及远处转移；（4）隆突分叉至亚段支气管的肿瘤，内窥镜下可见病变周围边缘；（5）肿瘤最大直径不大于1 cm；（6）因潜在心肺功能障碍不符合手术条件或拒绝手术的患者。后扩大PDT适应证用于缓解晚期病例的局部症状及术前诱导PDT以减少手术切除范围，并将肿瘤减小降级到可以手术的程度。

2013年ACCP指南［7］中推荐PDT可用于仅限黏膜层病变的中央型肺癌患者（1C）及早期中央型鳞癌患者的根治性治疗，并定期行支气管镜检查（1C）。

2019年NCCN指南［8］中推荐PDT用于治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者有局部症状或局部复发导致的气管阻塞和严重咯血（2A）［8］。

2019年《呼吸道肿瘤光动力治疗临床应用中国专家共识》［9］中列举的PDT适应证如下：（1）早期气道恶性肿瘤的治疗：①早期中央型肺癌；②原发性气管恶性肿瘤；③气管、支气管重度不典型增生，需满足如下条件：经病理证实为恶性肿瘤或癌前病变，经CT、超声支气管镜或光学相干断层成像技术、窄波光支气管镜或是荧光支气管镜确认，病变累及黏膜、黏膜下层，未累及软骨和外膜层，长度<1 cm且在支气管镜可视范围内，浸润深度<1 cm，无淋巴结及远处转移，患者无法耐受手术或不接受手术治疗。（2）姑息性治疗：①原发或转移性气管支气管恶性肿瘤；②多原发中央型肺癌；③肺癌手术后残端局部复发；④中央型肺癌放疗后局部复发。需满足如下条件：存在气管、支气管堵塞，且肿瘤呈管内型或是管内+管壁型。

三、肺部肿瘤的光动力联合治疗模式

PDT单独应用于早期中央型肺癌有明确的根治效果，但临床中更多的肺癌患者为较大的、周围型的、晚期肺癌，因此PDT的单独应用明显受限，PDT联合治疗模式亟待探索。

（一）PDT联合手术治疗

现已有多项临床研究表明PDT作为局部治疗手段联合手术治疗是一种合理并有效的联合治疗模式。

1. PDT作为新辅助治疗：肺癌患者术前接受PDT，可缩减手术范围、降低难度、为某些原本无手术机会的患者争取手术机会。

Kato等［6］总结回顾了东京医科大学自1978—2004年使用PDT治疗早期肺癌或用于晚期姑息性治疗的良好疗效。其中32例中央型肺癌患者在术前3~9周进行支气管镜下PDT，对浅表肿瘤区60~600 J，息肉型肿瘤额外增加200~800 mW×8~15 min，在27例原本需行全肺切除术的患者中，有23例患者可改行肺叶切除术或袖状肺叶切除术达到治疗效果；5例不能进行手术的患者有4例可手术切除。Kato等［6］还报道了1例典型病例：79岁的肺鳞癌患者右侧B1支气管梗阻，并向近端侵犯至隆突，向远端侵犯至中间干，PDT后仅行右上肺叶袖状切除术，支气管残端组织学检查未见肿瘤细胞。Usuda等［10］统计了在2004—2008年中使用PDT治疗多发性原发肺癌的患者，其中有10例重度吸烟的老年患者先接受了外周性原发肺癌手术，其中9例接受了肺叶切除术，1例接受了肺切除术，术后病理8例为鳞癌、1例为腺癌、1例为小细胞肺癌。术后又进行了中央型肺癌的PDT，完全应答率为100%。俄亥俄州大学医疗中心2006年报道的41例局部晚期中央型非转移性NSCLC患者在术前PDT后也有相似的改善，该研究中纳入的患者有60%不可进行手术，因为多侵犯隆突或腔内阻塞严重，但在经过PDT联合化疗和（或）放疗的术前诱导后，有50%患者获得手术机会，27%原本需全肺切除的患者转为肺叶切除术。在进行手术的22例患者中，有14例的术后病理分期低于术前的临床分期，其中4例术后残端无肿瘤残留［11］。

中央型肺癌术前支气管内PDT的疗效经多项研究证实良好。Okunaka等［12］报道术前2~9周应用PDT后，85%的患者肿瘤缩小。Akopov等［13］用前瞻性随机试验证明了术前支气管内PDT可增加局部晚期NSCLC的手术可行性；而周围型肺癌更适合肿瘤内PDT，但缺少大量的随机临床研究。东京医科大学在临床前试验中发现PDT可安全用于微小的周围型肺癌，并不会对周围组织产生不可接受的影响；试验中有7/9的周围型肺癌患者行肿瘤内PDT出现部分反应［6］。

PDT作为新辅助治疗，相较于其他方式，可不必过分考虑肿瘤对新辅助治疗的敏感性从而导致延后手术或肿瘤局部进展；同时PDT损伤脉管系统，对于术中出血也有一定的控制。但是PDT作为新辅助治疗仍可能增加围手术期风险，如术区的炎性反应。

2. PDT作为辅助治疗：约50%的ⅠB期和70%的Ⅱ期NSCLC术后会复发，主要原因是残端复发或微转移灶。而术后支气管内PDT简单安全，能有效的降低断端残余病灶或局部微转移灶。Mehta等［14］的小型回顾性研究中，10/11的患者在术后支气管镜下PDT后2年内在照射部位没有局部复发。在另一项评估支气管内PDT预防NSCLC复发有效性的研究中发现，残端阳性的患者行术后PDT的5年生存率是12/17，且仅1例残端复发。

伴有胸膜扩散的NSCLC是无法治愈的，且中位生存率为6~9个月。单独手术无法控制疾病的发展，因此联合治疗对于胸膜扩散的NSCLC患者是迫切的。在Friedberg等［15］的一项Ⅱ期试验中就提出术中联合PDT的可行性，他们纳入了2例病理分期T4N0的NSCLC患者，18例T4N2的NSCLC患者，联合治疗后的中位生存期达到了21.7个月。Chen等［16］回顾性研究了2005—2013年胸膜播散的肺癌患者接受PDT联合手术的治疗结果，发现相较于仅接受化疗或靶向治疗的患者，手术+PDT的生存期更好，并提出术后立即行PDT来控制微小残余病灶能提高患者生存率。Simone等［17］进行了一项分层Ⅱ期试验，评估了术中PDT在胸膜播散的NSCLC患者中的疗效，并制作了PDT联合手术的最佳方法、技术和剂量测定的报告。

PDT作为术后立即的辅助治疗，可以控制肿瘤微小病灶来降低复发率或提高生存率，对于不能进行其他辅助治疗的患者会是一个很好的选择。且PDT可重复性高，局部治疗全身不良反应较小较轻。

（二）PDT联合放射治疗

放疗通过X线损伤DNA导致肿瘤细胞死亡，但放疗会损伤正常组织且存在放疗耐受现象。有研究提出PDT应是放疗的补充：首先，PDT能改善80%以上患者的一般健康状态评分，这为开始或继续放化疗等治疗提供了机会；其次，PDT与放疗相结合可以提高肿瘤对辐射的敏感性，也可以缩短暴露时间或减少放疗的辐射剂量，还产生大量活性氧一同损伤肿瘤［18］；再次，PDT联合局部放疗能提高患者气道阻塞的缓解率。

Takahashi等［19］在小鼠黑色素瘤模型中证明了光敏剂5-氨基乙酰丙酸在非致命剂量和细胞有限增殖条件下能充当放射敏感剂、加强DNA损伤诱导的细胞周期停滞、增强细胞内卟啉的积累及活性氧的生成。Ghoodarzi等［20］在放疗与PDT联合治疗MCF-7乳腺癌细胞的研究中发现肿瘤细胞活力下降明显，虽然在该试验中所用的光敏剂 Radachlorin不是放射增敏剂。

临床研究中PDT联合放疗的疗效亦很明显。Chhatre等［21］利用2004—2016年美国国家癌症数据库的数据分析了PDT与Ⅲ~Ⅳ期NSCLC患者病死率之间的关系，发现与单独放疗组相比，PDT组放疗病死率降低50%。

在一项关于 PDT联合放疗与单独放疗的前瞻性试验中发现，仅放疗组只有10%的患者完全打开了阻塞的气道，而PDT联合放疗组的这一比例为70%。Weinberg等［22］对支气管镜下PDT与支气管镜下高剂量近距离放射治疗（high-ose-rate brachytherapy，HDR）的联合治疗阻塞性支气管内NSCLC进行了小型回顾性研究，研究纳入了9例不同阶段支气管NSCLC，包括1例Ⅱa期、1例Ⅱb/Ⅰa期、6例Ⅲb期、1例Ⅳ期患者，均表现有或无咯血的阻塞症状。在该研究中发现相较于单独治疗，联合PDT治疗具有良好的耐受性和有效性，并且先HDR后PDT，两者间隔时间不超过1个月时，比先PDT后HDR，支气管内肿瘤有更好的耐受性与长期控制率。进行先HDR后PDT的患者临床与病理的肿瘤控制均延长至少3个月，且无出血现象。作者也提出了先HDR后PDT这种序贯治疗的合理性：（1）PDT是一种延迟治疗，需要光敏剂使用后48 h；而HDR可以直接在支气管镜下诊断后立即进行。（2）HDR的电离辐射可以控制活动性出血，因此光照中的红光能更多的结合肿瘤中积累的光敏剂而非被血流吸收。（3）预先的HDR可能有助于缩小肿瘤并使其表面更清晰，增加PDT光照部位的准确性。（4）HDR会降低肿瘤血管正常化，长时间后再进行PDT会不利于光敏剂蓄积［23］。但是该研究的病例数较少，仍需多中心的随机试验来明确HDR/PDT治疗方案以延长肿瘤控制期。

Jayadevappa等［24］将2000—2011年诊断出的Ⅲ期和Ⅳ期NSCLC伴或不伴有中央气道阻塞的患者纳入试验，分为三组：PDT+放疗±化疗（n=39），非PDT消融治疗+放疗±化疗（n=558）和放疗+化疗（n=43 186），发现PDT组的全因和病因特异性病死率与放疗+化疗组相当，但低于非PDT消融组；PDT组相较于非PDT组，对于气道阻塞缓解效果更佳，且有更长后续治疗时间的趋势，研究推测其原因为PDT能对6 mm深度组织有选择性坏死及对周围边缘不可见残余病灶预防性控制；同时PDT激活全身炎症反应及适应性抗肿瘤免疫反应，从而获得周围预防性控制与局部持续性控制。

PDT是NSCLC多模式治疗的一部分，PDT联合放疗作为晚期肺癌的姑息治疗有明确的协同效应。但仍有需注意的是，为避免发生气道狭窄或瘘管，放疗需在PDT后至少4周进行；PDT与放疗都对缺氧敏感，如何提高氧浓度会大大提升联合治疗效果。

（三）PDT联合化疗

PDT虽为局部治疗方式，但是能增强全身的抗肿瘤免疫，联合作为全身治疗方式的化疗，能更大程度发挥空间合作效应。PDT能直接杀伤肿瘤细胞，但不完全，残余的肿瘤细胞会导致复发，而联合化疗能有效防止肿瘤细胞再生，此外，化疗与PDT均能产生活性氧，足以诱导细胞周期停滞和细胞死亡，增强抗肿瘤免疫［25］。其次，两者联合能减少化疗药物的治疗剂量，因为PDT介导的血管通透性可以增强药物在肿瘤中的沉积［26］。在实际应用中两者联合还可以利用同一个纳米材料药物输送系统，提高药物传递效率及靶向性。最后，PDT联合化疗有可能逆转化疗药物的耐药性［27］。

Casas等［28］在20世纪就提出局部光敏剂及适量光照联合低剂量的化疗药物是一种有前景的癌症治疗策略。Crescenzi等［29］的基础研究表明PDT联合化疗对H1299肺癌细胞的杀灭效果较单用顺铂或单用PDT更显著；该研究还证明剂量影响协同作用，H1299细胞在低剂量的顺铂（2.5 μmmol/L）预孵育后暴露在比大多数相关实验（<0.54 J/cm² ）高1.5倍（即<0.80 J/cm²）的光照下，所有细胞会迅速死亡。

PDT联合化疗对于支气管阻塞的治疗是安全有效的。有关PDT治疗不宜手术的Ⅲa~Ⅳ期支气管源性肿瘤合并支气管内管腔阻塞的一项前瞻性研究发现，经过PDT治疗，平均管腔内阻塞从85.8%降至17.5%，平均用力肺活量和1 s用力呼气容积也得到了显著改善［30］。Kimura等［31］的研究也证明了PDT联合化疗对于进展期NSCLC在1周后就能显著改善气道狭窄，1个月后回访基本维持良好。此联合治疗对伴有胸腔积液的肺癌也是安全有效的，有研究比较了PDT联合化疗与单用化疗治疗晚期肺癌伴大量胸腔积液的效果，发现联合治疗组疗效远高于单用化疗组，且试验中鲜有不良反应发生。

Zuluaga和Lange［32］研究了不同抗肿瘤药物（如顺铂、卡铂、阿霉素、丝裂霉素 C 和甲氨蝶呤等）和不同光敏剂（如血卟啉衍生物、吲哚菁素 G、5-氨基酮戊酸等）的几种组合，结果有协同作用也有拮抗作用，取决于特定光敏剂和化疗组合、治疗顺序和时间、肿瘤类型等。因此PDT增强化疗的成功实施与生物靶点、特异性化疗药物以及联合PDT所用的光敏剂有关［33］。

（四）PDT联合新型抗癌药物

已有大量研究发现PDT在治疗过程中会上调血管生成因子，如缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白细胞介素-1β（interleukin，IL-1β）、前列腺素E2（PFG2）、环氧合酶-2（COX-2）等，这些细胞因子会促进肿瘤复发与转移，从而降低PDT的治疗效果。因此PDT联合上述上调因子的抑制剂可增强 PDT反应并导致更有效的肿瘤抑制。

恶性胶质瘤具有高度血管化和侵袭性，因此大量被用来研究肿瘤血管。有学者用PDT联合针对血管内皮细胞生长因子受体（VEGF receptor，VEGFR）的单克隆抗体治疗裸鼠恶性胶质瘤，发现两者联合具有相加作用，可显著减少肿瘤体积并提高生存率。联合治疗不仅导致肿瘤细胞的凋亡坏死增加，还能显著降低肿瘤细胞的增殖，这是单独使用PDT无法做到的。与未治疗组相比，PDT后血管假性血友病因子（von willebrand factor，vWF）和VEGF水平均显著升高，抗血管生成治疗或联合治疗均显著降低；单独PDT或单独抗血管生成治疗能增加肿瘤细胞凋亡，但联合治疗导致细胞凋亡的进一步增加［34］。

Weiss等［35］在鸡胚胎上进行基础试验，发现PDT联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）可在一定程度上延长PDT的血管闭塞、增强PDT抗肿瘤效应、降低血管密度。该研究结果发现PDT与阿昔替尼联合能抑制肿瘤脉管系统中VEGFR-2的表达从而抑制血管生成，同时阿昔替尼会短暂增加氧合，从而增强PDT抗肿瘤效应。

PDT的损伤机制是通过发生Ⅰ、Ⅱ型光反应直接杀死癌细胞，然后血管损伤限制血液供应并诱导缺氧，而后诱导肿瘤微环境内产生免疫反应，激活先天性免疫系统及适应性免疫系统。因此PDT的一个巨大优势是抗肿瘤免疫，单独低剂量的PDT可以诱导抗肿瘤免疫，当联合辅助免疫刺激剂时能使得远处疾病的抗肿瘤免疫。潜在的机制包括PDT后的急性炎症反应，可能增加肿瘤抗原的递呈以激活树突状细胞，并刺激CD8细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞，抑制后续肿瘤的生长［33］。理想状态下活化的T细胞还可以进入体循环，介导远隔效应如腹腔效应［36］。抗肿瘤免疫能有效解决肿瘤的转移与复发，因此将PDT与免疫检查点抑制疗法（immune checkpoint inhibitors，ICI）结合有望产生持续性抗肿瘤免疫力。

Gao等［37］的研究结果表明，PDT联合ICI能有效治疗原发性肿瘤及转移灶。在O′Shaughnessy等［38］的研究中，使用血管靶向PDT联合PD-1/PD-L1途径治疗肾癌肺转移小鼠模型，发现联合治疗对肿瘤原发灶和肺转移灶均有协同治疗效益；且联合治疗后检测发现，原发肿瘤和肺转移灶中CD8 ⁺：treg和CD4 ⁺：treg比值均增加，验证了联合治疗能产生有效的局部和全身抗肿瘤反应。

PDT联合新型抗癌药物可利用同一药物递送系统来增强抗肿瘤靶向性。Liu等［39］将PD-L1与光敏剂Ce6结合开发了一种多动能纳米探针，不仅可以通过荧光成像和光声成像进行实时可视化，也通过双靶向作用显著抑制肿瘤生长。Song等［40］设计并开发了通过天冬氨酸-谷氨酸-缬氨酸-天冬氨酸等肽序列，将光敏剂与免疫检查点抑制剂结合在一起来实现级联协同效应，也有效抑制原发性和肺转移性肿瘤，为临床上解决肿瘤复发和转移提供解决方案。

四、结语

PDT是一种有前途的抗肿瘤疗法，其作为一种独立的治疗方法在早期中央型肺癌、中央气道阻塞、晚期胸膜疾病患者有一定的效果显现。但PDT的应用远不仅如此，其更大的前景是作为综合治疗的一部分。现有的基础实验与小范围的临床试验已表明PDT与手术、化疗、放疗等能表现出协同加成作用，既不会损害患者未来的治疗方案，又延长了患者的长期生存率，提高患者的生活质量。各种联合模式有许多相似与不同之处，如何使得「1+1>2」是未来基础研究及临床应用的探索重点，将PDT与其他治疗规范化联合的合理性与有效性还需大量试验来阐明其中机制，最佳治疗参数还需开展大量临床研究以寻求科学化治疗标准。此外，PDT技术的革新、光敏剂的开发与改进、治疗途径、不良反应的减少或避免还需在临床进行更多的探索。相信PDT作为综合治疗的一部分，在肺癌中的应用会有更光明的发展。

参考文献（略）

作者：陈晓雯 宋小莲；单位：苏州大学附属独墅湖医院呼吸与危重症医学科；同济大学附属第十人民医院呼吸与危重症学科

引用本文: 陈晓雯, 宋小莲. 光动力疗法在肺癌综合治疗中的应用及进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(4) : 424-429. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20221214-00974.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」（ID：cmjlung）

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