研究要点和意义解读

很多年来，一直缺乏东亚人群尤其是中国人群肺栓塞遗传易感机制的系统研究。我们此前熟悉的易感基因研究大多都是在欧美人群中进行。欧洲和北美的高加索人群有自己遗传特点，如因子Ⅴ Leiden、凝血酶原G20210A是欧美人群比较常见的易感基因位点，但中国人群或东亚人群在做基因检测时，发现这两个基因异常非常罕见。因此，很多人认为中国人的遗传易感性和欧美人群是完全不一样，所以很多欧美专家认为亚洲或中国人的血栓发生率相对更低。

近年来，我国肺栓塞与深静脉血栓形成的患病率（或者说诊断率）在不断攀升。我们在设计这个研究时，希望能够发现中国人群是否存在有独特的遗传易感机制。该研究基于全国肺栓塞多中心注册登记研究（CURES），入选了1268例肺栓塞患者、17663例对照人群。

这项研究有几个主要发现：

1. 中国人的易感基因和欧美人的易感基因不完全一样，比如，欧美人群中常见的基因在中国人群中并不存在；

2. 中国人群和欧美人群有共同的遗传缺陷，如纤维蛋白原和ABO血型相关的基因突变，但我们也发现一些特征性易感基因，如FABP2等；而基于这些新的发现的多基因风险评分排名前10%的人患PE的风险是一般人群的5倍多。

3. 基于功能验证，发现与长链脂肪酸运输相关的FABP2增加了PE的风险，德尔随机化分析显示，高LDL-C和TC水平与PE风险增加有关。并为代谢途径在PE发展中的重要作用提供了更多证据。意味着在血栓的形成过程中，血脂、脂质代谢可能起到非常重要的作用，这是很有意义的，因为脂质代谢如果和血栓形成有关，我们在临床上如果对血脂异常等异常情况进行控制，在一定程度上可以减少血栓的形成、发生和发展。

该研究有三个重要意义，

第一，依托较大样本数据和全基因组关联分析方法，找到了一种中国人群有特征性的易感基因；

第二，基于易感基因，再结合中国人的特点，我们可以通过多基因模型预测肺栓塞的发生，对将来的血栓预测会有很好的临床价值；

第三，肺栓塞易感基因和脂代谢的相关性，有希望为肺栓塞的治疗提供更多更好的干预靶点或治疗手段。

——《呼吸界》专访

BMC Medicine：中日友好医院王辰/翟振国团队通过全基因组关联分析确定了汉族人群肺栓塞的新易感位点

肺栓塞(PE)是一种复杂的多因素疾病，与深静脉血栓形成(DVT)一起，合称为静脉血栓栓塞症(VTE)。有很大比例的肺栓塞(PE)遗传性仍然无法解释，特别是在东亚(EAS)人群中。

2023年4月19日，中日友好医院王辰院士、翟振国教授及左先波教授共同通讯在BMC Medicine 在线发表题为「Genome-wide association analyses identified novel susceptibility loci for pulmonary embolism among Han Chinese population」的研究论文，该研究通过全基因组关联分析确定了汉族人群肺栓塞的新易感位点。该研究鉴定出3个与PE相关的独立基因位点，包括已报道的基因位点FGG rs2066865、ABO rs582094和新报道的基因位点FABP2 rs1799883。先前报道的10个变异在该研究队列中成功复制。

功能实验证实，FABP2-A163G (rs1799883)促进了FABP2的转录和蛋白表达。同时，孟德尔随机化分析显示，高LDL-C和TC水平与PE风险增加有关。多基因风险评分排名前10%的人患PE的风险是一般人群的5倍多。作者发现与长链脂肪酸运输相关的FABP2增加了PE的风险，并为代谢途径在PE发展中的重要作用提供了更多证据。

在过去的几十年里，家系和人群研究已经发现了基因组中的数十种变异，这些变异会导致PE或VTE的遗传风险。VTE全基因组关联研究(GWAS)中最大的荟萃分析已经确定了34个独立的遗传位点。大多数报道的相关基因调节凝血和抗凝功能，这是PE的重要致病机制。此外，血小板、炎症和红细胞也与风险有关。然而，人们对PE的遗传结构的了解仍然有限，导致很大一部分遗传力无法解释。

在过去十年中，全球PE疾病负担一直在稳步增加，在西方国家每10万人中有100-200人。然而，东亚地区的PE患病率是欧美人群的1/3-1/5。东亚人群(EAS)和欧洲血统(EUR)之间PE患病率和遗传因素有所不同。不同人群的遗传研究对于确定更多PE的遗传风险因素是有价值的。然而，EAS中PE的遗传研究很少。

静脉血栓栓塞的遗传研究已在欧洲和非洲裔美国人(AA)中进行。然而，由于不同人群的次要等位基因频率(MAF)不同，在一个人群中发现的一些相关变异可能不会在另一个人群中复制。例如，F5 (Factor V Leiden, FVL)中的rs6025是欧美VTE患者中常见的单核苷酸多态性(SNP)，但在EAS中很少报道，报道的MAF在EUR中为0.024，在EAS中为0。同样，据报道THBD的变异与AA的VTE相关，而与EUR无关。这种不一致性使得将欧洲人的遗传发现推广到其他人群是不可靠的。直接应用欧洲发现的带有遗传因素的PE风险评估模型可能导致对东亚地区实际PE风险的不准确估计。

研究工作流程（图源自BMC Medicine ）

该研究确定了新的FABP2风险位点，扩展了PE的全球遗传结构。孟德尔随机化分析强调了脂质代谢途径在PE发展中的重要性。今后可以考虑使用调节血脂的药物来预防PE。此外，作者建立了一个适合东亚人群的多基因风险模型，与从EUR数据训练的模型相比，该模型在EAS人群中的表现有所提高。该研究强调了在基因组研究中调查不同种族群体的价值，特别是对于那些在全球人口中研究较少的种族群体。

该研究由我国肺栓塞注册登记研究团队合作完成。左先波教授、翟振国教授、王辰院士为该研究论文的共同通讯作者，张竹、李昊搏、翁昊艺、周格宇、陈虹为共同第一作者。研究工作得到北京市科技新星、中国医学科学院医学与健康科技创新工程和国家自然科学基金等项目的支持。

原文链接

https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-023-02844-4

本文部分内容转载自公众号iNature（ID：Plant_ihuman），原链接：BMC Medicine︱中日友好医院王辰/翟振国团队通过全基因组关联分析确定了汉族人群肺栓塞的新易感位点

本文完

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