摘要

随着重症医学的发展，重症监护病房（ICU）患者的病死率有了显著下降，但大多数患者在出院后仍受相关并发症的长期困扰，严重影响出院后的生活质量和社会融入。在重症患者治疗全程，ICU获得性衰弱（ICU-AW）、ICU经历综合征（PICS）等并发症并不少见。危重症患者的救治重点不仅应放在疾病的治疗上，也应逐渐拓展到患者ICU内、住普通病房期间以及出院后的全过程生理-心理-社会医学干预模式。在确保患者安全的基础上，入ICU早期即对患者进行生理、心理状态评估，尽早进行疾病预防，可减少对出院后生活质量以及社会工作带来的长期影响。

ICU获得性衰弱（intensive care unit acquired weakness，ICU-AW）是指患者在入住重症监护病房（intensive care unit，ICU）期间发生的、无明确原因继发出现的广泛肢体衰弱综合征，是危重症患者常见的获得性神经肌肉功能障碍［1］。ICU-AW可分为3个亚类：危重病性多发性神经病（critical illness polyneuropathy，CIP）、危重病性肌病（critical illness myopathy，CIM）和危重病性神经肌病（critical illness neuromyopathy，CINM）。研究显示，ICU-AW的发病率在25%~32%，发病率因年龄、性别、原发病和治疗而异［2］；其常见表现为对称性的四肢无力，肢体近端肌肉（如肩部和髋部）受累较远端更为显著，且膈肌功能障碍比四肢肌肉无力更容易发生。

目前ICU-AW尚无有效的治疗方法，关键在于早期预防。早期识别和干预能够改善患者的肌力状况，降低ICU-AW的发生风险，缩短机械通气时间，减少住院天数，并提高患者的活动能力，改善独立功能状态。ICU-AW对患者出院后的影响可能会持续很长时间，增加后续长期护理成本，降低生活质量，严重影响工作及生活回归，并出现一系列相关并发症。ICU经历综合征（Post-ICU Syndrome，PICS）就是其中一种，由美国危重症医学会在2010年的全球危重症会议上首次提出，为危重症患者出ICU后，在认知、心理和生理方面新出现或加重的一系列功能障碍，并且这些障碍在出院后持续影响患者［3］。本文将对ICU-AW的发生机制、诱因及其长期影响等方面进行介绍。

一、ICU-AW的发生机制

ICU-AW的发病机制复杂且相关动物实验较少，有关其病理生理过程及发生机制的解释仍有待探究。有研究认为ICU-AW的发病机制与持续性炎症、免疫抑制、高分解代谢即持续性炎症-免疫抑制和分解代谢综合征相关［4-5］。机体在遭受创伤或感染时会出现一系列应答反应，包括早期全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）以及伴随发生拮抗的代偿性抗炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS）。疾病初期CARS抑制SIRS，从而促进机体恢复到炎症的稳定状态。后期二者互相影响，将出现混合性拮抗反应综合征（mixed antagonist response syndrome，MARS），从而导致多器官功能障碍综合征的发生。

伴随疾病程度进展，炎症细胞因子和代谢途径的改变将进一步恶化肌肉功能。多项前瞻性研究发现，脓毒症是ICU-AW发生的重要独立危险因素。在一项脓毒症大鼠ICU-AW模型动物实验中发现，多种内/外源性刺激激活炎症小体（NOD-like receptor protein 3，NLRP3），活化后的NLRP3炎症小体通过NBD结构域（nucleotide-binding domain，NBD）形成多聚体，募集半胱氨酸蛋白酶-1（cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase-1）并水解其非活性片段，活化后的caspase-1可切割白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-18的前体，产生相应的成熟细胞因子，还能诱导细胞的炎症坏死和组织细胞凋亡，从而参与ICU-AW的发生［6］。由此SIRS和重要脏器炎症损害过程中产生的细胞因子可能是造成肌肉组织损伤的机制之一。其可能与活化的细胞因子导致淋巴细胞个数出现相应的改变，影响免疫应答等导致免疫抑制有关。

ICU-AW可由CIP、CIM或肌肉废用性萎缩单独或联合引起［7］，本质是一种骨骼肌的功能障碍。骨骼肌的功能状态与免疫功能、能量代谢相关，蛋白质合成和分解之间不平衡［8］，造成ICU-AW的发生，最终导致肌力丧失和/或肌肉萎缩［9］。其中，CIP的发生以神经内膜微血管的变化以及选择素E的作用为主要病理机制，临床中以运动轴突病变为主，其中又以肢体远端轴突的感觉神经病变多发。此外，肢体受累对称，下端肢体病变更为显著，远端肢体的肌无力症状较近端更著。CIM的病理机制主要由于肌肉蛋白质的合成和不受控制的降解之间的不平衡以及钠通道功能障碍。危重症患者发生肌肉萎缩的主要原因是四肢和躯干肌肉中肌球蛋白和肌红蛋白等相关蛋白的大量丢失。临床表现多为四肢瘫痪、深腱反射减弱、撤机困难、感觉测试正常，近端肢体肌无力状态重于远端。若CIP和CIM两种情况同时发生，即称之为复合危重症多发神经肌肉病（combination-critical illness poly-neuromyopathy，CIPNM）。

此外，有研究表明神经肌肉病变、线粒体、钙离子失调和运动神经元损伤可能在ICU-AW发病机制中发挥关键作用［10-11］，可将既往研究结论简要概括为以下四点：（1）离子通道：与ICU-AW发生相关的离子通道主要为电压依赖性钠通道及钙通道，这两者的异常均可导致肌膜兴奋性下降以及兴奋-收缩耦联障碍；（2）肌肉蛋白代谢：分解代谢旺盛是危重症患者特别是老年患者重要的代谢特征，肌肉蛋白分解是其重要的组成部分，直接促进ICU-AW的发生；（3）线粒体：线粒体的功能障碍、结构破坏、数量减少、动力学紊乱、修复异常及其诱发的氧自由基生成增加都促进了ICU-AW的发生；（4）细胞因子：危重症患者常出现各种细胞因子级联释放，如IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，一方面加重患者炎症反应，另一方面也影响肌肉蛋白代谢，导致肌萎缩，诱发ICU-AW。

二、ICU-AW发生的危险因素

当前，国内外研究中尚未能完全阐明ICU-AW的病因及发病机制，对疾病的早期识别和诊断增加了难度，且对ICU-AW的干预手段无标准的指南，因此早期识别ICU-AW的危险因素并加强干预对预防其发生具有重要意义。

导致ICU-AW发生的因素是多方面的，年龄、性别、原发病及其治疗、长期制动、机械通气、感染中毒症、多器官功能衰竭、SIRS、糖皮质激素以及神经阻滞剂等临床相关药物的应用等［12-13］均会影响ICU-AW的发生。患者因素包括患者年龄、性别、原发疾病、既往史等，年龄越大，发生肌肉萎缩的可能性也越大。一项荟萃分析表明，年龄、急性生理与慢性健康评分（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE Ⅱ）可作为ICU-AW发生的危险因素［14］。也有研究结果显示，女性患者相比男性患者更易发生肌肉萎缩，可能与内分泌代谢系统对肌肉蛋白的合成、分解代谢产生影响相关［15］。

重症患者常因机械通气、镇静镇痛药物使用等原因处于完全或近乎完全的制动状态，生理功能及营养状态受到影响，导致肌肉蛋白质合成减少，肌肉分解代谢增加，肌肉萎缩，更易出现肌肉衰弱。呼吸机依赖、膈肌萎缩和膈神经损伤是长期机械通气患者较常见的并发症，患者的呼吸肌肌力也因此下降［16］。大量研究显示，机械通气时间是ICU-AW相关的危险因素。美国胸科学会对成人ICU-AW的诊断指南中指出难以脱机和机械通气时间延长与ICU-AW发生相关［17］。

同时，重症患者因病情危重，常需应用抗生素及生命支持技术，导致体内微循环及代谢紊乱，如蛋白质合成减少、分解增加，体内耗氧量增加，进一步造成神经肌肉缺血缺氧，在感染中毒症患者中尤为显著［18］。此外，当患者病情危重至多器官功能衰竭状态，机体各项机能水平下降的同时也加重了神经肌肉损伤，对患者的长期预后造成严重影响［19］。

一些研究报道高血糖是ICU-AW的公认危险因素，当患者血糖升高或胰岛素缺乏时易导致神经突触功能的障碍或退变从而引起神经肌肉功能障碍。在应激状态下葡萄糖可能会发生过度积累，导致过度炎症反应、补体活性降低、免疫系统失衡和线粒体损伤。有研究表明，高血糖影响呼吸肌功能，导致ICU获得性呼吸肌无力，增加患者病死率［20］。

在药物方面，糖皮质激素不仅可以调节碳水化合物、脂质和蛋白质的生物合成和代谢，而且具有强大的抗炎和抗纤维化作用，可迅速治疗感染性休克。然而，糖皮质激素对骨骼肌有直接分解代谢作用，长期使用会导致Ⅱ型肌纤维萎缩和近端肌无力。Yang等［21］的研究表明，34%的脓毒症患者和45%的非脓毒症患者在使用糖皮质激素后出现ICU-AW。既往研究证实氨基糖苷类药物与ICU-AW的发生相关，主要考虑其具有的神经毒副作用引起肌肉神经阻滞［22］。另外，神经肌肉阻滞剂作用于神经肌肉接头，可抑制运动诱发电位的产生，加速肌肉萎缩造成衰弱［23］。

三、ICU-AW和PICS对患者的影响

在医院内发生ICU-AW常导致患者出现脱机困难、轻瘫或四肢瘫、反射减少和肌萎缩等情况。国外研究显示，26%~65%的患者在机械通气的5~7 d内会发生ICU-AW，当机械通气持续10 d以上时，有67%以上的患者出现衰弱［24］。

ICU-AW发生，可能会影响到患者的呼吸肌功能，进而影响患者的自主呼吸、咳嗽能力，增加呼吸系统感染的风险，延长机械通气时间，甚至最终导致撤机困难，难以拔除人工气道。对于患者的肢体功能，长期卧床制动会出现神经肌肉功能障碍，导致肌肉萎缩无力、全身肌肉张力下降，从而发生废用性萎缩，延长患者的住院时间。由于ICU的环境相对密闭，在ICU时间越长，越容易出现谵妄、认知障碍、焦虑抑郁等问题，从而进一步增加并发症的风险，如出院后并发的PICS，会对患者的长期预后造成影响。

一旦PICS发生，相关的损伤往往对患者及其家庭的生活产生深远的影响。大约1/3的患者没有重返工作岗位，另外1/3的患者没有回到他们在ICU之前的工作或得到相同的工资。此外，ICU存活患者再次入院和入ICU的风险很高。据研究报道，PICS患者发生认知功能障碍的风险为25%，常表现为记忆力障碍、注意力下降、执行能力下降、思维处理速度减慢，视觉空间能力受损等；发生心理障碍的风险为1%~62%［25］，其中43%的患者常表现为焦虑，15.4%的表现为抑郁，还有19.8%的表现为创伤后应激障碍等［26-28］。

为尽量减少危重症患者（特别是接受机械通气患者）发生PICS的可能性，目前提倡实施基于2012年美国重症协会提出的ABCDE集束化管理策略优化后的最新的ABCDEFGH策略［29］，包含A：通过使用经过验证的工具来评估和管理疼痛；B：允许自发觉醒和呼吸试验，除非有禁忌证，并识别和纠正患者的沟通障碍；C：选择镇静剂，避免使用苯二氮䓬类镇静剂并尽可能少地使用镇静剂；D：日常谵妄监测，结合药物和非药物预防和治疗措施；E：早期活动评估和物理治疗，以减少身体衰退、肌肉质量损失和谵妄持续时间；F：通过使用标准的沟通策略并让社会工作者和其他团队成员参与进来；G：强调需要良好的沟通实践，特别是预防和改善家属的PICS；H：可以提供给护理人员和家庭的学习资料。同时关注合理的营养支持，优化血糖管理，通过家人的鼓励陪伴以及ICU日记等形式对患者进行积极的心理干预支持，对ICU转出患者的健康状况进行随访，提供多学科联合专业的延续性医疗服务，改善患者的生活质量，提高疗效。

因此，在临床工作中，应提高医务人员对ICU-AW及其并发症PICS的关注，及时采取积极有效的措施预防ICU-AW和PICS的发生，降低患者心理、生理及认知的损伤，提高重症患者的长期预后，改善其生活质量，并减轻个人、家庭及社会的经济负担。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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[1]KalbR. ICU-acquired weakness and recovery from critical illness[J]. N Engl J Med, 2014, 371(3):287. DOI: 10.1056/NEJMc1406274.

[2]WangW, XuC, MaX, et al. Intensive care unit-acquired weakness: a review of recent progress with a look toward the future[J]. Front Med (Lausanne), 2020, 7:559789. DOI: 10.3389/fmed.2020.559789.

[3]NeedhamDM, DavidsonJ, CohenH, et al. Improving long-term outcomes after discharge from intensive care unit: report from a stakeholders′ conference[J]. Crit Care Med, 2012, 40(2):502-509. DOI: 10.1097/CCM.0b013e318232da75.

[4]WitteveenE, WieskeL, van der PollT, et al. Increased early systemic inflammation in ICU-acquired weakness; a prospective observational cohort study[J]. Crit Care Med, 2017, 45(6):972-979. DOI: 10.1097/CCM.0000000000002408.

[5]LoftusTJ, MooreFA, MoldawerLL. ICU-acquired weakness, chronic critical illness, and the persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome[J]. Crit Care Med, 2017, 45(11):e1184. DOI: 10.1097/CCM.0000000000002576.

[6]苏和毅, 莫泽珣, 陈珍, 等. ICU严重免疫失衡疾病——持续炎症-免疫抑制-分解代谢综合征[J]. 中华危重病急救医学, 2017, 29(8):760-764. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2017.08.019.

[7]向朝雪, 李福祥, 朱忠立, 等. NLRP3炎症小体在ICU获得性衰弱大鼠呼吸肌和下肢肌中的表达[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2020, 13(2):198-203. DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2020.02.014.

[8]LiZ, ZhangQ, ZhangP, et al. Prevalence and risk factors for intensive care unit acquired weakness: A protocol for a systematic review and meta-analysis[J]. Medicine (Baltimore), 2020, 99(36):e22013. DOI: 10.1097/MD.0000000000022013.

[9]KanovaM, KohoutP. Molecular mechanisms underlying intensive care unit-acquired weakness and sarcopenia[J]. Int J Mol Sci, 2022, 23(15)DOI: 10.3390/ijms23158396.

[10]FazziniB, MärklT, CostasC, et al. The rate and assessment of muscle wasting during critical illness: a systematic review and meta-analysis[J]. Crit Care, 2023, 27(1):2. DOI: 10.1186/s13054-022-04253-0.

[11]KalamgiRC, LarssonL. Mechanical signaling in the pathophysiology of critical illness myopathy[J]. Front Physiol, 2016, 7:23. DOI: 10.3389/fphys.2016.00023.

[12]RawalG, YadavS, KumarR. Post-intensive care syndrome: an overview[J]. J Transl Int Med, 2017, 5(2):90-92. DOI: 10.1515/jtim-2016-0016

[13]RighyC, RosaRG, da SilvaR, et al. Prevalence of post-traumatic stress disorder symptoms in adult critical care survivors: a systematic review and meta-analysis[J]. Crit Care, 2019, 23(1):213. DOI: 10.1186/s13054-019-2489-3.

[14]邱昱, 姜利, 席修明. 机械通气患者ICU获得性肌无力早期发病率及预后研究[J]. 中华危重病急救医学, 2019, 31(7):821-826. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2019.07.005.

[15]van GasselR, BaggermanMR, van de PollM. Metabolic aspects of muscle wasting during critical illness[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2020, 23(2):96-101. DOI: 10.1097/MCO.0000000000000628.

[16]WangB, HeX, TianS, et al. Influence of early multidisciplinary collaboration on prevention of ICU-acquired weakness in critically ill patients[J]. Dis Markers, 2022, 2022:3823368. DOI: 10.1155/2022/3823368.

[17]ConnollyBA, JonesGD, CurtisAA, et al. Clinical predictive value of manual muscle strength testing during critical illness: an observational cohort study[J]. Crit Care, 2013, 17(5):R229. DOI: 10.1186/cc13052.

[18]CebeciGC, CebeciH, KucukMP, et al. Neuromuscular electrical stimulator as a protective treatment against intensive care unit muscle wasting in sepsis/septic shock patients[J]. J Coll Physicians Surg Pak, 2022, 32(10):1300-1307. DOI: 10.29271/jcpsp.2022.10.1300.

[19]HermansG, Van den BergheG. Clinical review: intensive care unit acquired weakness[J]. Crit Care, 2015, 19(1):274. DOI: 10.1186/s13054-015-0993-7.

[20]HermansG, De JongheB, BruyninckxF, et al. Interventions for preventing critical illness polyneuropathy and critical illness myopathy[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2014, 2014(1):CD006832. DOI: 10.1002/14651858.CD006832.pub3.

[21]YangT, LiZ, JiangL, et al. Corticosteroid use and intensive care unit-acquired weakness: a systematic review and meta-analysis[J]. Crit Care, 2018, 22(1):187. DOI: 10.1186/s13054-018-2111-0.

[22]YangT, LiZQ, LiHL, et al. Aminoglycoside use and intensive care unit-acquired weakness: A systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One, 2020, 15(3):e0230181. DOI: 10.1371/journal.pone.0230181.

[23]LiuM, LuoJ, ZhouJ, et al. Intervention effect of neuromuscular electrical stimulation on ICU acquired weakness: A meta-analysis[J]. Int J Nurs Sci, 2020, 7(2):228-237. DOI: 10.1016/j.ijnss.2020.03.002.

[24]HermansG, Van den BergheG. Clinical review: intensive care unit acquired weakness[J]. Crit Care, 2015, 19(1):274. DOI: 10.1186/s13054-015-0993-7.

[25]RawalG, YadavS, KumarR. Post-intensive care syndrome: an overview[J]. J Transl Int Med, 2017, 5(2):90-92. DOI: 10.1515/jtim-2016-0016.

[26]RighyC, RosaRG, da SilvaR, et al. Prevalence of post-traumatic stress disorder symptoms in adult critical care survivors: a systematic review and meta-analysis[J]. Crit Care, 2019, 23(1):213. DOI: 10.1186/s13054-019-2489-3.

[27]HatchR, YoungD, BarberV, et al. Anxiety, Depression and post traumatic stress disorder after critical illness: a UK-wide prospective cohort study[J]. Crit Care, 2018, 22(1):310. DOI: 10.1186/s13054-018-2223-6.

[28]TeixeiraC, RosaRG, SganzerlaD, et al. The burden of mental illness among survivors of critical care-risk factors and impact on quality of life: a multicenter prospective cohort study[J]. Chest, 2021, 160(1):157-164. DOI: 10.1016/j.chest.2021.02.034.

[29]PunBT, BalasMC, Barnes-DalyMA, et al. Caring for critically ill patients with the abcdef bundle: results of the icu liberation collaborative in over 15, 000 adults[J]. Crit Care Med, 2019, 47(1):3-14. DOI: 10.1097/CCM.0000000000003482.

通信作者：孙兵，首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科　北京市呼吸疾病研究所　北京市呼吸与肺循环疾病重点实验室　北京市呼吸与危重症诊治工程技术研究中心，北京100020，Email：ricusunbing@126.com.

引用本文：孙兵, 李萌. ICU获得性衰弱发生的机制、诱因及长期影响 [J/OL] . 中华医学杂志, 2023,103：网络预发表. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20221117-02413.

*本文内容已经过同行评议，作为优先出版方式在线发表，可作为有效引用数据。由于优先发表的内容尚未完成规范的编校流程，《中华医学杂志》不保证其数据与印刷版内容的一致性。

本文转载自订阅号「中华医学杂志」（ID：nmjc1915）

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