摘要

IgG4-相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一大类以淋巴细胞、浆细胞浸润为主的慢性炎症和病变部位纤维化为特征的系统性疾病，呼吸系统受累并不少见，但其临床表现并无特异性且异质性很大，易与其他呼吸系统疾病混淆。本文报道1例以长达7年的重度哮喘为主要表现患者，伴有重度过敏性鼻炎、外周血嗜酸性粒细胞增多、血清总IgE及IgG4均明显升高；最终经颌下腺及颈部淋巴结活检确诊IgG4-RD，经口服激素和免疫抑制剂后控制病情。

患者男，45岁，因「反复咳嗽、喘息7年，加重1个月」于2016年11月9日就诊北京协和医院呼吸与危重症医学科。患者于2009年10月起反复在无明显诱因下出现咳嗽、喘息，多次在当地就诊，肺功能检查提示「阻塞性通气功能障碍、可逆试验阳性」（具体不详）；胸部CT平扫报告示「双肺纹理增粗，未见肺内浸润影」（具体不详），诊断考虑「支气管哮喘」，长期予以吸入布地奈德福莫特罗粉吸入剂、口服茶碱，但仍有反复加重，几乎每次加重均需要急诊就诊，均需要静脉滴注地塞米松或甲泼尼龙7~10 d后可以减轻，每1~4个月病情加重1次。

近1年来病情频繁急性加重（每4~6周加重1次），1个月前因病情再次急性加重予以静脉滴注甲泼尼龙40 mg/次、每天1次×10 d后好转停用，但2周前起又有喘息加重；目前予以吸入布地奈德福莫特罗粉吸入剂320 μg/次、每6小时1次，口服茶碱0.2 g/次、每天2次，口服孟鲁司特10 mg/次、每晚1次，但仍有呼吸困难，影响日常生活和夜间睡眠。无反复发热、咯血，无皮疹、口腔溃疡和关节肿痛；有口干，无眼干。遂于我院就诊。

既往体健，不吸烟，不养宠物。体格检查：呼吸空气时血氧饱和度94%，双肺多发呼气相为主的哮鸣音；心脏及腹部查体未见阳性体征；双下肢不肿。

辅助检查：血常规：白细胞计数：6.06×10^9/L，淋巴细胞计数（百分比）：1.23×10^9/L（20.3%），嗜酸性粒细胞计数（百分比）：1.23×10^9/L（20.3%），中心粒细胞计数（百分比）：3.19×10^9/L（52.7%），血红蛋白：160 g/L，血小板：147×10^9/L。总IgE：1927，U/L，生化：总蛋白：101 g/L，白蛋白/球蛋白：0.7，IgG：33.5 g/L，余正常。红细胞沉降率（ESR）：36 mm/1 h，C反应蛋白（CRP）：170 mg/L，IgG亚型：IgG1：18 100 mg/L（参考值：4 900~11 400 mg/L），IgG2：10 100 mg/L（参考值：1 500~6 400 mg/L），IgG4：26 900 mg/L（参考值：80~1 400 mg/L）。抗核抗体谱17项、抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）谱、类风湿关节炎抗体谱（包括类风湿因子、抗角蛋白抗体、抗核周因子抗体以及抗环瓜氨酸肽）均阴性。

肺功能：FEV₁/FVC：54%，FEV₁（FEV₁占预计值%）：1.74 L（53%）；舒张试验后FEV₁（FEV₁占预计值%）：2.17 L（66.2%），改善率：24.7%；符合阻塞性通气功能障碍，舒张试验阳性。

胸部高分辨率CT（HRCT）：双肺多发近中轴为主的支气管壁增厚、支气管腔扩张，多发小结节影；纵隔肺门淋巴结肿大（图1A~1D）。

图1 2016年11月11日患者胸部CT表现 

1A：双上肺多发小叶中心性小结节、多发细支气管扩张；1B：双肺多发近中轴为主的支气管壁增厚、管腔扩张，多发小叶中心性小结节影；1C：双下肺多发小叶中心性小结节、多发细支气管扩张；1D：纵隔淋巴结肿大

涎腺超声：双侧颌下腺及腮腺弥漫性病变，双侧锁骨上淋巴结肿大（右侧1.2 cm×0.8 cm，左侧1.2 cm×0.6 cm），皮髓质分界不清，有丰富的点条状血流信号。予以雾化吸入吸入用布地奈德混悬液（2 mg/次）+吸入用复方异丙托溴铵溶液（2.5 ml）、每8小时1次，口服复方甲氧那明胶囊（2粒/次，每天3次）后呼吸困难有所减轻，为进一步明确诊断，与耳鼻喉科讨论后，建议行颌下腺切除+锁骨上淋巴结活检；颌下腺及锁骨上淋巴结活检病理考虑符合IgG4-相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）（图2A~2C）。

图2  患者颌下腺病理所见

2A：HE 中倍放大，涎腺组织可见以浆细胞为主的炎细胞浸润；2B：IgG4免疫组化 中倍放大，IgG4阳性的细胞计数>50/高倍视野；2C：IgG免疫组化 中倍放大，IgG4/IgG阳性细胞比值>60%

术前、术后次日均予以静脉滴注甲泼尼龙40 mg，围手术期过程顺利，无哮喘急性发作。综合患者临床表现、辅助检查及病理资料后诊断IgG4-RD，并于术后1周开始予以口服泼尼松 40 mg/次、每天1次，2周后开始逐渐减量，患者症状明显改善，未再出现喘息急性发作。至2019年8月1日，口服泼尼松减量至5 mg/次、隔天1次，复查血常规、肝肾功能、CRP、ESR、IgG均正常；IgG亚型分析：IgG4：1 980 mg/L，余正常。总IgE：505 kU/L。肺功能：FEV₁/FVC：57%，FEV₁（FEV₁占预计值%）：2.34 L（72.7%）；舒张试验后FEV₁（FEV₁占预计值%）：2.44 L（75.6%），改善率：4%；胸部CT复查（图3A-3D）：纵隔淋巴结较前缩小，双侧支气管壁增厚、管腔扩张较前好转，双肺小结节影较前减少。

图3 2019年8月1日患者胸部CT表现

3A：双上肺小结节较前明显减少，支气管扩张较前好转；3B：双肺小结节较前减少，双侧支气管壁增厚较前改善；3C：双下肺小结节较前明显减少，但仍有多发细支气管扩张（较前有减轻）；3D：纵隔淋巴结较前缩小

2020年2月初，患者受凉感冒后出现喘息加重，复查发现IgG4：3 070 mg/L，总IgE：576 kU/L，血常规、ESR、CRP以及IgG水平正常。考虑IgG4-RD复发可能性大，口服泼尼松加至10 mg/次、每天1次并加用口服雷公藤片20 mg/次、每天3次后症状控制，末次复查为2022年3月21日：患者无明显不适，口服泼尼松5 mg/次、每天1次联合雷公藤10 mg/次、每天3次治疗中。血常规、肝肾功能、ESR、CRP以及IgG水平正常；IgG4：2 060 mg/L，总IgE：233 kU/L。

讨论

重度哮喘是指在过去1年内均需要按照全球哮喘防治创议（GINA）中第4~5级的哮喘治疗方案用药、或1年内至少半年需要系统性糖皮质激素治疗的哮喘；或者即使用上述治疗方案仍出现一次以上的急性加重的哮喘（即「未控制」的哮喘）［1］。我国重度哮喘占哮喘人群的5%~10%，给此类患者的健康状况和生存带来严重影响、给社会和患者家庭造成沉重的经济负担，哮喘专家高度重视此类患者的管理和诊疗［2］。要重视重度哮喘与以重度哮喘为主要表现的其他疾病鉴别，2014年的国际共识中指出伴有外周血嗜酸性粒细胞水平升高的重度哮喘需要与高嗜酸性粒细胞综合征、过敏性肺炎、嗜酸性粒细胞肉芽肿性多血管炎以及变应性支气管肺曲霉菌病等疾病鉴别［3］。

本文报道的这例有多年重度哮喘病史的患者，因哮喘未能有效控制来我院门诊就诊，发现外周血嗜酸性粒细胞及总IgE升高，并伴有外周血IgG水平的升高，进一步发现以血清IgG4升高为主的多个IgG亚型升高、颌下腺回声异常及增大、颈部淋巴结肿大；最终经颌下腺和颈部淋巴结活检确诊IgG4-RD，并经规律口服糖皮质激素治疗后病情得到控制。

结合文献复习［4, 5, 6］，我们认为，伴有外周血嗜酸性粒细胞水平升高和（或）总IgE升高的重度哮喘患者，除了要考虑到上述常见导致伴有嗜酸性粒细胞水平升高的重度哮喘的疾病外，还要考虑到IgG4-RD的可能。疑诊IgG4-RD时建议常规筛查血清IgG亚型以初筛，必要时进行常见受累部位的超声或放射影像学检查；疑诊嗜酸性粒细胞肉芽肿性多血管炎时，建议要警惕是否合并周围神经炎、血清ANCA的水平以及是否存在肺内游走性渗出影；疑诊变应性支气管肺曲霉菌病时则建议查血清m3等曲霉的特异性IgE抗体，并关注胸部CT是否有中央型支气管扩张、痰栓等表现；而过敏性肺炎引起的哮喘样表现者，一般可以追溯到吸入性过敏原的接触史，一过性发热等。

IgG4-RD是一类免疫介导的慢性炎症伴纤维化性疾病，病变部位由IgG4+的浆细胞、淋巴细胞及嗜酸性粒细胞浸润，伴有席纹状纤维化、闭塞性静脉炎［7］。可以累及多个系统、有多种不同的临床表型；呼吸系统是IgG4-RD的常见受累部位，可以累及气道、胸膜、肺、胸内淋巴结等不同的胸内组织、器官，其临床表型也相差甚远［8, 9, 10, 11, 12, 13］。米库利兹病、有眶周病变IgG4-RD以及IgG4相关性自身免疫性胰腺炎等是目前报道的常见有哮喘表现的IgG4-RD［4，9，14］：哮喘的发生率可达28%~52%，常有外周血嗜酸性粒细胞、血清总蛋白、IgG、IgG4、IgE水平升高；纵隔和（或）肺门淋巴结肿大、支气管血管束增粗是这类患者最常见的胸部CT表现。

本例患者的胸部CT就与文献中提及的这类IgG4-RD患者的胸部CT表现类似，我们推测，可能是因为嗜酸性粒细胞、浆细胞、淋巴细胞等浸润支气管黏膜引起的炎症未控制，导致了该患者的重度哮喘经久不愈、反复急性加重。正如本例患者，在激素减至小剂量时复发，激素加量并联合应用雷公藤后病情改善。文献也报道，对于多器官和（或）系统受累、高IgE和IgG4血症以及高外周血嗜酸性粒细胞水平的IgG4-RD患者，在糖皮质激素减停中很容易复发，一般需要糖皮质激素联合免疫抑制剂或生物制剂的维持治疗［15, 16］。

从本例患者的诊疗经过看，伴有外周血嗜酸性粒细胞、总IgE升高的重度哮喘患者，除了需要警惕嗜酸性粒细胞性肉芽肿性血管炎、变应性支气管肺曲霉菌病等以外，还需要警惕IgG4-RD的可能，可以筛查血清IgG水平、行IgG亚型分析等，必要时筛查是否有IgG4-RD常见的脏器受累（如涎腺、胰腺等），以期寻找导致重度哮喘的背后的疾病，从而改善这类以重度哮喘起病的患者的预后。

参考文献（略）

作者：李霁 刘湘宁 陈茹萱 邵池 徐凯 黄慧 徐作军；单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科；中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内科；中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸与危重症医学科；中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院放射科

引用本文: 李霁, 刘湘宁, 陈茹萱, 等. 表现为重度哮喘的IgG4相关性疾病1例 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(3) : 278-281. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220616-00504.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」（ID：cmjlung）

原链接戳：【病例报告】表现为重度哮喘的IgG4相关性疾病1例

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry