今天和大家分享的题目是「浅谈病毒感染继发肺曲霉病」，我将从流行病学、影像学与临床特点、典型病例分享、临床文献复习等方面进行介绍。

肺曲霉病常见的临床类型可以根据起病与进展分为以下4种，这也是在2013年前后欧洲呼吸学会相关指南比较认可的分类方法：

Ⅰ型：曲菌球，寄生性或非侵袭性PA；

Ⅱ型：变应性支气管肺曲霉病，ABPA；

Ⅲ型：半侵袭性或慢性坏死性PA，CNPA（呼吸专业经常面对这种类型，可能在慢阻肺病患者、经常使用小剂量激素的间质性肺病患者以及部分糖尿病患者中出现）；

Ⅳ型：侵袭性（IPA）支气管/血管侵袭性。

在2014年版的肺曲霉病相关指南上，大家觉得有些类型是可以混合存在的，比如曲菌球的患者可能在机体状况发生变化时出现侵袭性感染，常常是半侵袭性的；某些变应性支气管肺曲霉病也可能出现曲霉较多的繁殖，对肺组织构成侵袭性的坏死，这种情况下，在病理上也可以认为是有侵袭性的存在。

在临床上，肺曲霉病临床过程取决于免疫状态，我们根据患者的免疫状态进行了如下分类，同时最大限度地结合了一些病理特点：

1、刚才谈到的过敏性支气管肺曲霉病（ABPA），它在病理上和影像上显示了近端支气管扩张以及一些肺组织的囊状扩张，在病变加重期就可能出现扩张的支气管里有胶冻样粘液填塞；

2、肺曲菌球（寄生性或非侵袭性）是在自然囊腔、慢性空洞或气囊样改变里出现了可移动的球样结构，一般是由于菌丝以及脱落的上皮组织凝固而成的，患者可能反复咯血；

3、慢性坏死性肺曲霉菌病一般是指带有典型的半月形空洞的，但周围的炎症性渗出也可能导致伴有某种程度的渗出样改变；

4、侵袭性肺曲霉菌病（支气管、血管）可能出现半月征、或伴有晕征，也可能出现各种程度的实变，它的影像学是最复杂的，可能伴有气管支气管的狭窄或阻塞，也可能伴有血管的闭塞以及远端的坏死样空洞改变。

我个人体会，多数患者都是在病毒感染后较快继发了真菌感染，而这种侵袭性的真菌感染常常从气道到肺实质都受累

「病毒感染继发急性支气管肺曲霉病」在临床上实际没有什么本身特点，但由于新冠疫情、H1N1甲型流感等原因，使大家对它给予了高度关注，有些学术团体也专门提到了这些问题，荷兰-比利时的一项多中心研究显示，流感是IPA的独立危险因素，流感后继发肺曲霉病（IAPA）与A/H1N1-PDM09和B型流感病毒相关。在H1N1流行时，就有病例出现了肺曲霉感染，甚至颅内曲霉感染的情况。

《2018欧洲曲霉菌病的诊断和管理指南》定义的曲霉菌感染危险因素中，新增了COPD、肝硬化、流感、实体器官移植受者及入住ICU 患者，已明确将重症流感患者列为曲霉菌感染的高危人群。多项研究显示，糖尿病将增加流感继发肺曲霉病患者的病死率。因此，糖尿病患者感染病毒性肺炎后更易于继发肺曲霉病，我们科室每年会收治这样的患者，这种情况下，患者的死亡率会非常高。一项纳入2901例重症流感继发感染患者的观察性研究显示，曲霉是继肺炎链球菌、铜绿假单胞菌与金黄色葡萄球菌之后的第四大常见病原，这四大常见病原中包括院内继发肺部感染的常见病原体，而过去，曲霉的发病率并不是很高。

急性病毒感染后发生的气管、支气管和肺曲霉菌感染在临床上有些特征，其中影像学表现方面包括了气管、支气管和肺组织的共同受累，有些患者倾向于气管、支气管病变为主，而有些患者侧重肺实质累及，但我个人体会，多数患者都是在病毒感染后较快继发了真菌感染，而这种侵袭性的真菌感染常常从气道到肺实质都受累。

影像学表现：1、IAPA患者的影像学表现为沿支气管血管束分布的结节及斑片影（61.8%）等气管-支气管侵袭型征象；2、肺内多发病灶，实变与空洞伴晕征、结节与树芽征、磨玻璃影可以同时存在（但并非IAPA特异表现，亦可见于金葡球等）；3、多发空洞内有丝状结构及悬浮结节，但极少见液平却是IPA重要影像学特征。

支气管镜下表现：侵袭性曲霉菌性气管支气管炎（ITBA）气管镜下的典型表现为「假膜、溃疡、结节样病损」，当重症流感患者在气管镜下出现上述典型表现时，应高度怀疑曲霉感染的可能，也是诊断的主要线索。临床上多累及肺实质，称为IAPA。

临床方面：IAPA在发展过程中可能较早出现咳嗽、呼吸困难，还可能出现呼吸衰竭、缺氧性ARDS，进展非常迅速，即使气管插管、建立人工气道，患者也常常出现气道峰压逐渐升高、潮气量逐渐下降，常常因为呼吸衰竭而无法挽救，可能ECMO的效果也不太好。

病理方面：患者的支气管可能出现累及，支气管可能有粘膜层的上皮损害，出现伪膜样的污浊物沉积，深层结构出现大量曲霉菌侵袭、组织水肿、气管壁增厚，造成气道阻力增加，周围血管也可能出现同样改变，管腔变得小，里面可能出现出血样病灶，放大后可以看到大量曲霉菌的菌丝、出现侵袭。

临床诊断如何进行？以流感相关性肺曲霉病（IAPA）为例

在临床诊断IAPA的角度来讲，既然考虑是病毒感染后的继发改变，应该有病毒感染的相关证据，曲霉导致了气管、支气管相关的病理表现，需要通过纤支镜来鉴别，强调气管镜检查的重要性主要是为了早期识别这种感染。我们曾经尝试过雾化吸入、局部滴入相关的抗真菌药、静脉滴入来多途径给予抗曲霉治疗，但治疗效果总是不太理想。

IAPA诊断标准主要特点如下：

(1) 强调重症流感本身即为IAPA的危险因素：诊断标准中不包含其他宿主因素，只需要符合入ICU重症流感患者的纳入条件；

(2) 明确区分了流感相关的曲霉性气管支气管炎IAPA和IPA：有助于早期识别；

(3) 强调气管镜的重要性：研究表明，高达50%的IAPA都是曲霉性气管支气管炎，无论是气管镜镜下的典型表现，还是气管镜获取BALF标本行GM实验或真菌培养都是诊断标准的重要条目；

(4) 典型影像学表现也很重要，临床上需要综合分析。

这是2020年发表的流感相关性肺曲霉病（IAPA）诊断流程图：

对一位ICU的急性加重呼吸衰竭的患者，我们应该尽可能用核酸检测的方法确定病毒感染，如果病毒感染后的临床过程或影像学提示了曲霉感染可能，应尽早通过气管镜来发现气管受损的病灶，同时做支气管冲洗或肺泡灌洗、做曲霉菌的微生物学检测，也可以同时做GM试验。如果GM试验阳性，或涂片发现曲霉菌菌丝，IAPA的诊断就可以成立。如果没能通过常规的GM实验、涂片检测发现阳性的话，肺泡灌洗液的二代测序也能够提高检出的敏感程度。

病原学检测：PCR（尤其是RT-PCR）可能更适合用于可疑IAPA患者在拟行抗真菌治疗前的筛查，以及治疗过程中的实时监测；单份PCR阴性结果可很大程度排除IPA可能。此外，多项研究显示，同时联合GM试验的检验性能更佳，采用BALF标本同时行PCR与GM试验的效能优于血清样本。目前的BALF的mNGS检测具有更高敏感性。

临床上，我们比较担心是「没想到出现了继发曲霉感染，只注意到患者肺实质病毒感染肺炎的问题」，如果患者只是比较严重的上呼吸道病毒感染，在糖尿病、肝病等一些存在宿主因素的患者中，照样可以继发曲霉菌感染。

看两个典型病例

典型病例1

男性，46岁；主因发热4天伴憋喘2天入院；

患者于4天前着凉后出现发热，体温逐渐升至37.9C，伴咳嗽、咳痰为少量白灰色粘痰，当地诊所考虑肺炎，予以阿莫西林克拉维酸钾等治疗，无明显缓解。

既往糖尿病病史半年，饮食控制血糖，控制情况欠佳，糖化血红蛋白：11.0%；从事油漆工作20余年。

生命体征平稳，神清，喘息貌，口唇发绀，无口周疤疹；双肺呼吸音粗，可闻及干鸣音。  

住院第1天，患者的白细胞就达到了26.28×10^9/L，而且中性粒细胞比率达到96%，很容易让我们想到化脓性细菌感染。随后白细胞总数、HGB、PLT进行性下降，出现骨髓抑制，从指标中可以看到，病情发展到第11天时，造血系统也受到严重的影响；降钙素原：0.26ng/ml；连续三天血GM实验曲试验：1.39-6.65-1.43，都明显升高；肺泡灌洗液培养可见烟曲霉生长；进行肺泡灌洗液病原微生物高通量基因检测，也发现了烟曲霉、黑曲霉、黄曲霉。

患者的影像学很有特征，既有半月征，又有周围晕症，还可以看到主支气管狭窄，同时，在较近端的支气管里能够看到一些异常结构，应该是分泌物所造成，另外也有些磨玻璃影，或带有某种程度晕征的不规则实变，支气管还出现了支气管炎、支气管阻塞。

在一般的病毒感染中，这种「复合性改变」基本不会见到，在化脓性感染中也很少见，而对于曲霉菌感染却是比较特征性的表现，虽也可能会在个别金葡菌感染患者中出现，但是出现支气管受累的情况相对较少，因为金葡菌主要是通过血流感染，所以多数是在远端的肺实质出现多发性病变。

入院第4天肺CT：两下肺弥漫磨玻璃样渗出，沿着支气管走行的斑片状渗出，右肺上叶后段病变伴空洞形成，主支气管及左、右支气管内附壁结节状高密度影，支气管狭窄。

床旁影像学显示：两肺多发斑片渗出，融合成大片，渗出逐渐增多、加重。

气管镜下可见大量灰白色假膜样污浊物附着在气管-支气管表面。隆突的情况也是如此，所以这类患者的气道阻力会明显的进行性上升。

结合检查，我们考虑这位患者是
乙型流感病毒感染后的混合性曲霉菌感染。

诊断依据：

1、肺泡灌洗液NGS可见乙型流感病毒

2、连续三天血GM实验曲霉菌细胞壁半乳甘露聚糖试验：1.39---6.65---1.43；

3、肺泡灌洗液NGS可见烟曲霉，黄曲霉，黑曲霉；

4、肺泡灌洗液培养可见烟曲霉生长；

5、支气管镜下可见气管大量白色假膜；

当患者呼吸衰竭MV效果不佳，氧合不能继续维持时，家属因为经济条件放弃ECMO治疗。

典型病例2

男，20岁，铲车司机。发热，咳嗽，呼吸困难1周于2013-03-11入院。患者缘于1周前醉酒后出现呕吐，当时饮酒量超过1斤，之后出现发热，体温超过39°C，不伴寒战，咳嗽，无明显咳痰，并出现呼吸困难逐渐加重。

这位患者看起来健壮，但不利因素在于长期在工地上开铲车，同时经常大量饮酒，包括本次住院前。诊断先是考虑上感，后来考虑肺炎，在当地出现呼吸困难后转入我院ICU。

入院查体：T 36.7℃，P 98次/分，R 40次/分，BP 139/81；PaCO₂ 25.5mmHg，PaO₂57.3mmHg（FIO₂ 50%）；WBC（3.10-3.19）4.3-25*10^9/L，NE% 84.9%。

以重症支气管肺炎、呼吸衰竭、MODS的诊断入住ICU。

诊疗经过：入院后，氧合状况明显进行性下降，给予高流量吸氧 (FiO₂ 50%)，SpO₂维持在80%-90%，且自觉呼吸窘迫明显，早期家属拒绝插管，给予无创呼吸机辅助通气仍存在I型呼吸衰竭，且痰粘稠不易咳出，2天后给予气管插管有创呼吸机辅助通气，氧合稍有好转，但出现CO2储留，遂给予纤支镜痰液清除，沐舒坦局部保留化痰，效果不明显。

发病第十天左右，家属才同意做气管镜检查，发现气管、支气管内大量灰白色污浊物，粘稠难以清理，基底部有渗血，气道明显狭窄。污浊物涂片有较多烟曲霉菌丝。

痰培养与气道吸引物培养出曲霉菌、鲍曼不动杆菌、金葡菌生长，痰涂片可见大量真菌菌丝。

从影像学上看，早期的肺实质病变比较少，仔细看能隐隐约约看到小的斑片阴影，沿着支气管分布的；病变进展非常迅速，斑片阴影逐渐增多，而且两侧对称的病变逐渐增大、融合。

肺CT也和刚刚的患者一样，出现了混合性改变，出现类似阻塞性肺炎的表现，但并不是肺段或者肺叶的萎陷或实变，只有支气管阻塞，同时两肺多发大小不等的斑片状阴影，有些是树芽征表现，有些是扫帚苗一样的肺组织实变，边缘不整、参差不齐，密度还相对比较高，所以这种表现肯定不是病毒感染本身导致的，也不像化脓性感染，可以某种程度上作为支气管肺曲霉病的特征。

住院第十天，患者死于呼吸衰竭。

再看看文献资料上的典型病例

这是我国苏菲菲医生报道的：

男，54岁，农民；主因「发热、咳嗽、咳痰、憋喘2周」；现病史：患者2周前与工友「拆老旧房屋」过程中吸入大量灰尘后均出现发热，但其他工友3天内体温均逐渐恢复正常，患者持续高热最高达39°C伴畏寒、寒战，轻度咳嗽、咳痰，为白色粘痰，不易咳出，以清晨为著。无咯血，伴活动后憋喘，最高体温波动于38°C-39C左右；胸部CT：双肺多发高密度影，双肺内见多发结节、斑片及大片状密度增高影，以双肺下叶为著，部分病变内见空洞影。

患者血象也明显升高，同时伴有血红蛋白下降，其他生化指标都不支持化脓性感染的表现，但GM试验和G试验有弱阳性。后来从痰培养里发现了少量烟曲霉菌，支气管镜检查镜下见大量脓性分泌物，给予灌洗送检，肺泡灌洗液：烟曲霉菌(++)。调整用药为伏立康唑抗真菌，万幸的是7天后体温降至正常，咳嗽、憋喘症状较前明显减轻，复查肺CT可见明显好转，出院序贯口服治疗。

影像学表现：两肺大小不等的斑片状阴影或实变，边缘不太规则，又有磨玻璃样改变。

文献提示我们，黑曲霉感染也可能出现大小不等的斑片状实变，病变也不够规则，这也是曲霉菌影像的特征。

经验教训

重症呼吸道病毒感染之后，患者可能出现化脓性细菌感染，比较常见的是金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌，但如果患者的抗菌治疗效果不好，或较早出现空洞样改变，或如前文所提，当支气管、肺都被累及时，尤其是患者有基础疾病、特别是糖尿病时，一定要注意曲霉菌感染的可能。

另外，呼吸困难与影像学肺炎范围不平行可能是重要提示！也就是说，当患者比较早出现呼吸困难、呼吸窘迫、咳嗽，症状比较明显，而呼吸道分泌物又不太多、影像学中肺实质的炎症性感染、渗出也并不太明显时，我们一定要想到可能是出现了支气管肺曲霉急性感染，这些可疑患者应尽早行气管镜检查，污浊物附着、溃疡管腔狭窄是侵袭性曲霉性气管支气管炎的特征。

烟曲霉是急性侵袭性支气管肺曲霉病首位检出真菌，应重视血GM试验、肺泡灌洗液GM试验、肺泡灌洗液 mNGS/tNGS 等检测技术应用。

在治疗上，虽然很多专家建议两性霉素B、伏立康唑静脉点滴、雾化吸入联合治疗，可能会提高救治成功的机会，但重症病毒感染后的侵袭性支气管肺曲霉病死亡率很高，我们的患者死亡率在90%以上，因此早期发现相关证据是非常重要的。

* 致谢：曲芳芳、罗丹心 协助病例资料整理

参考文献 （可上下滑动浏览）

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专家介绍

阎锡新

河北医科大学第二医院 PCCM一科主任；博士后导师、主任医师、二级教授；河北省呼吸疾病研究所所长；河北省呼吸危重症重点实验室主任；中国医师协会呼吸分会常委；中华医学会呼吸分会委员；中国整合医学会呼吸分会副主任委员；中国老年医学会呼吸分会常委；河北省呼吸与康复学会副会长；河北省医学会呼吸分会前任、候任主任委员；河北省医师协会呼吸医师分会会长；《国际呼吸杂志》总编；第四届中国医师奖、第十三届呼吸医师奖获得者；全国抗击新冠疫情先进个人、优秀共产党员。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理自CTS 2022，感谢阎锡新教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry