病史摘要

1、老年女性，70岁，既往有高血压病；

2、因「发现肺部阴影2年余，咳嗽、咳痰伴呼吸困难1月余」收入中日医院呼吸与危重症医学科；

3、2015年12月体检胸片提示右下肺阴影，无发热、咳嗽、咳痰等症状，血常规、CRP等检查未见明显异常，行胸部CT平扫示右下肺斑片状实变。

大家作何诊断？下一步诊疗措施如何进行？

当地医院以青霉素类抗生素经验性抗感染治疗20余天，复查影像学检查未见明显变化，未进一步诊治。

2017年9月复查胸部CT平时提示右下肺不张，其内肺组织实变：

这时候的诊断？需要如何进一步明确？

当地医院继续静脉滴注青霉素类抗生素经验性抗感染治疗10余天，复查影像学无明显变化，未进一步诊治。

2018.06.04复查胸部CT平扫示右下肺完全不张，其内见扭曲气道影，双肺可见多发片状、结节状磨玻璃及实变影，左上肺及右下肺为著；支气管镜检查示右肺下叶支气管少量黄白色分泌物，刷片病理未见癌细胞；血常规、CRP、ESR正常；血清肺炎支原体抗体（+）；肿瘤标记物CA199 42 U/ml，余未见升高；ANA滴度1:320 核斑点型，ENA及ANCA阴性。

针对这些结果作何考虑？下一步诊治措施？

当地医院予以头孢他定+拜复乐抗感染治疗，并以甲强龙40mg/d消炎治疗，1周后出院。

2018年8月8日复查胸部CT平扫提示：双肺多发斑片、结节状磨玻璃影及实变，范围较前扩大：

当地医院再次行支气管镜检查，BALF病原学及TBLB病理均为阴性，未予特殊治疗。

2018年10月9日患者出现咳嗽、咳白色泡沫痰伴活动后呼吸困难，再次复查胸部CT平扫提示双肺病变较前进展，部分病灶可见含气囊腔。

我们的思考与诊治措施

整体而言，该病例的病史特点如下：

老年女性，起病隐匿，病程长，无明显特殊既往史和接触史；主要表现为抗感染治疗效果欠佳的进展性双肺弥漫性病变，两次支气管镜检查未能明确病因。

但通过对比某一局部病灶的发展进程，我们发现病灶均由小结节发展、融合而来，而这些早期病灶的特点均为磨玻璃结节，边界有短小毛刺影，尤其是发展至后期，多数病灶内出现空泡征（也称假性空洞，多由终末支气管不完全阻塞引起单向活瓣样通气所造成的肺泡过度充气），由此，我们将「粘液性腺癌」作为我们的第一诊断考虑。

这个病例也让我想起曾经在上海市医学会参加疑难病例讨论的一个病例，病程和影像学都有较高的相似度，CT如下：

乍一看，左下肺多像肺结核的毁损肺啊！

然而，将横断面的每个病灶单独放大、对比，我们发现每个病灶均是同质的（而结核的特点是多灶、多态、多钙，典型的异质性病灶）：

单独放大一个病灶，我们可以发现典型的肺腺癌空泡征（假性空洞）：空洞见于磨玻璃结节内，壁薄、空洞内可见分隔。有时可见病灶周围短小毛刺、胸膜牵拉、血管通向征等。

这个病例同样支气管镜活检是阴性的，最终通过外科肺活检术，明确诊断为粘液性腺癌！

回到这位病人身上：已于外院行两次支气管镜检查，TBLB也未能明确诊断，下一步该如何做？

由于粘液性腺癌（以前也称为「细支气管肺泡癌（BAC）」）的诊断相对较难，漏诊、误诊率高，常规TBLB标本量较小，可能影响其诊断率。

为此，我们决定为该患者再次行支气管镜检查，于锥形束CT引导下行冷冻肺活检术。术中我们发现双侧支气管内大量泡沫样痰，「吸之不尽」：

支气管镜下表现：右中叶支气管大量泡沫样痰

在锥形束CT引导下于右中叶外侧段行冷冻肺活检术：

建议在Wi-Fi环境下观看

锥形束CT引导下冷冻肺活检术

术后病理：纤维间质内可见腺体增生，细胞形态温和一致，部分可见纤毛，其内间杂杯状细胞，结合免疫组化，符合高分化粘液性腺癌，免疫组化结果：CEA（+）、P53（+）、CK5/6（-）、CK7（+）、Ki67（MIB-1）（3%+）、NapsinA（部分+）、TTF-1（部分+）、P40（-）；分子检测示EGFR基因未检测18、19、20、21四个外显子上的突变；未检测到ALK及ROS1基因融合突变。

疾病再认识：如何提高粘液性腺癌诊断率？

粘液性腺癌是肺腺癌中的一种亚型，相较于非粘液性腺癌更为少见，仅占肺腺癌的5%左右，其临床特征具有一定的特殊性。

根据定义，粘液性腺癌包含杯状和/或柱状肿瘤细胞，这些细胞的胞浆内含有粘液蛋白，这种特征在其它肺腺癌中是罕见的。

粘液性腺癌的病理

由于粘液性腺癌细胞的异型性是难以察觉或者没有的，而且这些肿瘤细胞和支气管黏膜下正常的粘液腺体是难以区分的，因此，通过小标本的活检往往是较难明确诊断，这也是我们经常碰到这类病人反复经支气管镜活检或经皮穿刺活检无法诊断的主要原因，另一原因，粘液腺癌可分泌大量粘液，可将这些肿瘤病灶周围的正常肺泡组织填充，其CT往往表现为肺炎样改变，因此，精确的活检定位是相对比较困难。

因此，为提高粘液性腺癌的活检诊断率，高度怀疑该病而常规活检阴性的以往常常需要外科肺活检，而经支气管冷冻肺活检术的出现，由于其具有接近外科肺活检的标本量大小，因此该技术可能更适合这类肿瘤的诊治。

作者：周国武（中日医院）、郑天源（福建省泉州医院）、李晓苏（河南省人民医院）