摘要

本文报道1例28岁男性患者，临床以白细胞减少、发热、咳嗽、呼吸困难起病。检查发现单核细胞、中性粒细胞、B细胞、T细胞、NK细胞计数减少及贫血，骨髓检查提示造血衰竭。胸部影像学示双肺多发斑点及小斑片影、纵隔淋巴结肿大，经外周血培养、纵隔淋巴结穿刺证实存在播散性鸟分枝杆菌感染。外周血基因检测发现GATA2 c.1187G>A（R396Q）杂合变异。抗分枝杆菌治疗后患者呼吸困难仍持续加重，影像学发现双肺范围逐渐扩大的磨玻璃影，病理证实合并肺泡蛋白沉积症。患者因无合适供者未行骨髓移植，全肺灌洗后短期内病情继续进展，最终因呼吸衰竭于起病3年后死亡。本文报道了一例由GATA2缺陷引起的原发性免疫缺陷伴血液系统异常和肺泡蛋白沉积症，以期提高临床医师对该种罕见病的认识。

患者男，28岁。因「白细胞减少8年，发热、咳嗽、活动后气短3个月」于2016年6月首次就诊于北京协和医院。患者2008年体检时发现白细胞减少，白细胞1.8×10⁹/L，具体分类不详，未进一步诊治。2016年3月起间断发热，体温高峰39.2 ℃，伴咳嗽、咳白黏痰、活动后气短。当地医院先后给予莫西沙星、美罗培南、伏立康唑治疗（具体剂量不详），症状无改善，转诊于我院。起病以来，精神、食欲可，大小便正常，体重未见明显增减。既往史：否认糖尿病、结核、慢性肝炎病史。个人史：患者汉族，从事血站工作，起病前半年曾接触猫头鹰；吸烟10年，平均每日吸香烟约20支。家族史：大姨因再生障碍性贫血于中年去世，小姨有贫血病史。

体格检查：体温36.5 ℃，呼吸频率21 次/min，脉率80 次/min，血压128/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脉氧饱和度96%（未吸氧状态），体重指数 25 kg/m²。全身未见皮疹，浅表淋巴结未触及肿大。胸骨无压痛，双侧呼吸运动对称，听诊双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音及胸膜摩擦音。心腹未见明显异常。

实验室检查：血白细胞1.8×10⁹/L（正常参考值：3.5×10⁹/L~9.5×10⁹/L），中性粒细胞 1.34×10⁹/L（正常参考值：2.00×10⁹/L~7.50×10⁹/L），淋巴细胞 0.44×10⁹/L（正常参考值：0.80×10⁹/L~4.00×10⁹/L），单核细胞0.01×10⁹/L（正常参考值：0.12×10⁹/L~0.80×10⁹/L），血红蛋白105 g/L（正常参考值：120~160 g/L），平均红细胞体积、血小板计数正常范围。网织红细胞2.8%（正常参考值：0.8%~2.0%）。外周血涂片：红细胞大小不等，部分形态不规则。淋巴细胞亚群：B细胞4/μl（正常参考值：180~324/μl），T细胞369/μl（正常参考值：1 185~1 901/μl），CD4+T细胞97/μl（正常参考值：561~1 137/μl），CD8+T细胞240/μl（正常参考值：404~754/μl），自然杀伤（natural killer，NK）细胞65/μl（正常参考值：175~567/μl）。免疫球蛋白：IgG为6.38 g/L（正常参考值：7.00~17.00 g/L），IgA为0.42 g/L（正常参考值：0.70~4.00 g/L），IgM正常范围。外周血巨细胞病毒、EB病毒核酸，艾滋病病毒、细小病毒B19抗体均阴性。动脉血气分析：氧合指数510 mmHg，PaCO₂正常。肺功能：单纯弥散功能下降，一氧化碳弥散量（一口气呼吸法）9.11 mmol·min^-1·kPa^-1（占预测值%为70.6%）。胸部CT：双肺沿支气管血管束分布多发斑点影及磨玻璃密度斑片影（图1~4），纵隔多发淋巴结肿大。

图1~4 胸部CT（2016年7月）可见双肺沿支气管血管束分布的多发斑点

腹盆部CT：脾大。痰、BALF病原学（细菌、真菌、分枝杆菌）均阴性。TBNA检测纵隔淋巴结，标本抗酸染色可见分枝杆菌（图5），分枝杆菌快速培养阳性，菌种鉴定为鸟分枝杆菌（Mycobacterium avium），同时外周血分枝杆菌连续3次培养阳性。

图5 TBNA标本抗酸染色可见抗酸染色阳性杆菌（箭头）高倍放大

TBLB（左下叶基底段）：支气管黏膜及肺组织慢性炎，部分血管壁及肺泡间隔增厚。骨髓涂片：一次有核细胞极少，粒∶红=0.71∶1（正常参考值：1.0∶1~5.2∶1），未见病态造血；一次增生尚可，粒∶红=0.55∶1，部分粒细胞胞质颗粒减少或缺如，红细胞大小不等，可见大红细胞和嗜多色红细胞；两次均未见原始细胞。两次骨髓活检：一次造血组织明显减少，脂肪组织增多，一次几乎无造血组织。骨髓流式细胞学：见异常表型T淋巴细胞（占淋巴细胞85%），其CD5表达减弱，CD8、CD57表达明显升高。骨髓染色体核型未见异常。骨髓显像：中心骨髓造血活性受抑，可见灶状扩张。为筛查造血功能障碍相关遗传变异行外周血标本基因检测，发现GATA2 c.1187G>A（R396Q）杂合变异。患者存在以单核细胞、淋巴细胞、NK细胞减少为主要特征的免疫缺陷，继发播散性鸟分枝杆菌感染，结合GATA2基因突变，诊断为MonoMAC综合征。

2016年9月至2018年4月，患者规律服用利福平、乙胺丁醇、克拉霉素（其中初始3个月联合左氧氟沙星），同时针对血细胞减少使用十一酸睾酮、利可君及间断粒细胞集落刺激因子注射治疗。治疗初期患者自觉咳嗽减轻，活动耐量改善。2017年5月起咳嗽及活动后气短症状逐渐加重。复查胸部CT：双肺多发磨玻璃影、结节影，局部实变，较前加重（图6、7）。在继续抗分枝杆菌治疗同时尝试加用莫西沙星口服1个月，症状无改善。

图6，7 胸部CT（2017年6月）可见双肺新发弥漫磨玻璃影，局部实变

2018年5月因病情进行性加重再次入院。复查血常规：白细胞1.19×10 ⁹ /L，中性粒细胞 0.85×10 ⁹ /L，淋巴细胞 0.29×10 ⁹ /L，单核细胞0.01×10 ⁹ /L，血红蛋白 92 g/L。骨髓涂片：增生低下，粒∶红=0.76∶1，未见原始细胞或病态造血。外周血、痰、BALF标本细菌、真菌、抗酸染色及分枝杆菌培养均阴性。BALF外观呈米汤样。TBLB病理（左下叶基底段）：部分肺泡腔内可见粉染蛋白样物，过碘酸-Schiff（periodic acid-Schiff，PAS）染色、淀粉酶消化后PAS（D-PAS）染色阳性（图8, 9, 10）。考虑肺部病变除分枝杆菌感染外合并肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP），治疗上调整抗分枝杆菌药物为利福布汀、乙胺丁醇、阿米卡星，并尝试加用重组人粒细胞巨嗜细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage-colony stimulating factor，GM-CSF）雾化吸入，1个月后因气短症状无改善停用GM-CSF。

图8 TBLB标本HE染色可见肺泡腔内颗粒状粉染物质（红箭头），间质纤维组织增生（白箭头）低倍放大

图9 TBLB标本HE染色左侧见肺泡蛋白沉积，右侧肺泡腔内见较多胆固醇结晶（箭头）及泡沫细胞 中倍放大

图10 TBLB标本D-PAS染色肺泡腔内物质D-PAS染色阳性（箭头）低倍放大

2018—2019年，患者呼吸困难进行性加重，建议患者尝试异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation，allo-HSCT），因中华骨髓库及直系亲属中未找到合适供者未行移植。至2019年7月，患者静息状态下气短明显，不能下地活动，需鼻导管5 L/min吸氧维持脉氧饱和度94%。再次入院后复查动脉血气分析氧合指数降至227 mmHg。肺功能：限制性通气功能障碍伴弥散功能减低，用力肺活量2.41 L（占预测值%为45.9%），肺总量3.62 L（占预测值%为49.6%），残气量/肺总量33.15%（占预测值%为129.2%），一氧化碳弥散量（一口气呼吸法）4.14 mmol·min^-1·kPa^-1（占预测值%为34.5%）。胸部CT：双肺多发磨玻璃淡片影较前进一步加重，小叶间隔增厚（图11、12）。

图11，12 胸部CT（2019年3月）可见双肺磨玻璃影范围较前明显扩大，密度增加，小叶间隔增厚

充分解释风险及获益后，行双侧序贯全肺灌洗治疗，术中左肺灌洗顺利，灌洗量10 L，灌洗液颜色由乳白色转为清亮、沉淀物减少（图13、14），右肺灌洗量至3 L时因氧合不能维持、终止手术。全肺灌洗后当日复查床旁X线胸片可见双肺透亮度较前明显增加，但1周后复查胸部CT，肺内病变快速进展至灌洗前状态（图15、16）。随后患者呼吸困难继续加重，2019年10月因呼吸衰竭死亡。

图13，14 左肺灌洗液外观，灌入2 L生理盐水后灌洗液呈乳白色，伴有较多沉淀物（图13），灌入10 L生理盐水后灌洗液逐渐澄清，沉淀物逐渐减少（图14）

图15，16 胸部CT（2019年7月）双肺病变较全肺灌洗前变化不明显

患者家族成员暂不同意行基因检测。患者生前育有一子，现年7岁，目前尚无血液系统或肺部疾病临床表现，持续临床观察中。

讨论

侯小萌（呼吸与危重症医学科）：

本例患者为青年男性，基础长期白细胞减少，入院后发现其中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、NK细胞计数均有不同程度减低，其中单核细胞计数下降尤为明显。本次患者因发热、咳嗽、呼吸困难就诊，影像学提示双肺沿支气管血管束分布的斑点、斑片影，经验性广谱抗生素及抗真菌药物治疗3个月无好转。入院后通过外周血、纵隔淋巴结标本病原学，诊断为播散性鸟分枝杆菌感染，肺考虑为受累器官之一。

王京岚（呼吸与危重症医学科）：

鸟分枝杆菌属于非结核分枝杆菌中的一种，与分类学上相近的胞内分枝杆菌（Mycobacterium intracellulare）常统称为鸟分枝杆菌复合群（Mycobacterium avium complex，MAC） ［1］ 。鸟分枝杆菌广泛存在于自然环境中，临床中多在伴有基础肺病和免疫功能损害的人群中引起与结核感染相似的肺部及肺外病变 ［2］ 。我 院的回顾性研究显示，鸟分枝杆菌为非结核分枝杆菌病中常见致病菌，除呼吸系统受累外，常合并血流感染 ［3］ 。值得注意的是，播散性感染作为非结核分枝杆菌感染的严重形式，一般仅见于免疫功能严重损害（典型如艾滋病）群体 ［3, 4］ 。本例患者血细胞分类及淋巴细胞亚群提示固有免疫和适应性免疫均有损害，可能为其发生播散性鸟分枝杆菌感染的易感因素。

麦毓麟（内科）：

患者血液系统异常主要表现为白细胞减少及贫血。综合患者数次骨髓涂片、活检、流式及骨髓显像结果，其骨髓病变以造血组织减少为主要特点，偶可见到病态造血，无造血细胞克隆性增殖证据。以血细胞减少合并播散性非结核分枝杆菌感染为关键词检索文献，发现Vinh等 ［5］ 于2010年报道了一种以播散性非结核分枝杆菌感染、机会性真菌感染、人乳头瘤病毒感染为特征，呈常染色体显性遗传或散发的原发性免疫缺陷。该组患者中位起病年龄32岁，其外周血单核细胞、B细胞、NK细胞计数明显下降，部分合并髓系肿瘤及PAP。考虑到单核细胞减少（monocytopenia）和播散性MAC感染是本病的突出临床特征，发现者提出了MonoMAC综合征的概念，并在后续证实该病与GATA2基因胚系变异相关 ［6］ 。本例患者起病年龄、临床表现与文献中报道高度相符，其基因测序所发现的GATA2 c.1187G>A（R396Q）杂合变异也曾在数个MonoMAC综合征家系中得到报道 ［6, 7］ 。综合病史、检查和基因检测结果，我们认为本例患者造血障碍、非结核分枝杆菌易感性可用其携带的GATA2基因变异解释。此外，我们与首次报道MonoMAC综合征的研究团队通过电子邮件取得了联系。在了解患者临床资料后，该团队亦认为患者符合MonoMAC综合征。

留永健（呼吸与危重症医学科）：

根据文献报道，GATA2基因编码产物是一种含锌指结构的转录因子，在造血组织增殖与脉管组织发育中起重要作用。本例患者携带的变异位点位于进化上高度保守的C末端锌指结构编码区 ［6］ 。体外实验显示该变异引起GATA2 DNA结合能力下降，造成功能缺陷 ［8］ 。随着十余年来对该基因研究的不断深入，目前认为GATA2功能缺陷可引起涵盖既往所描述的MonoMAC综合征、Emberger综合征等在内的遗传性疾病谱系，患者可出现血液、免疫、呼吸、脉管、皮肤等多个系统或器官受累 ［9］ 。近几年来国内对GATA2缺陷案例也有零星报道 ［10, 11］ 。值得注意的是，部分我国患者在基因型与国外报道案例一致的情形下，表现出嗜血细胞综合征、贝赫切特病等过往未曾报道的起病形式，提示本病基因型和临床表型间对应关系复杂 ［12, 13］ 。GATA2缺陷造成上述临床表现的具体致病机制尚不完全清楚。根据现有证据推测，在造血组织中GATA2缺陷可能影响各系祖细胞发育，机体在长期代偿性增殖刺激下继发造血干细胞耗竭或转化为髓系肿瘤，患者非结核分枝杆菌易感性则可能与单核细胞减少及IL-12/干扰素-γ轴功能缺陷相关 ［5］ 。

石穿（内科）：

在获得诊断后我们对GATA2缺陷患者的预后和治疗方式进行了复习。整体而言，GATA2缺陷患者临床预后不佳，积极支持治疗下仍有23%~35%患者在40岁前去世 ［9，14］ 。本病目前尚无特异性治疗方法。早期部分患者因骨髓增生异常综合征或急性白血病接受allo-HSCT，在移植成功的患者中可观察到机会性感染减少和PAP改善 ［15］ 。随着经验累积，近来有学者提出在GATA2缺陷患者中可将allo-HSCT适应证放宽至骨髓衰竭、反复致命性感染和引起呼吸衰竭的PAP，以争取患者长期生存 ［16］ 。值得注意的是，由于GATA2缺陷患者在骨髓移植前往往伴随感染和脏器功能不全，其移植风险较高，报道的移植后1年和4年生存率约为70%和50% ［9］ 。对本例患者，我们曾建议尝试allo-HSCT，遗憾的是患者未能寻找到合适供者。

罗金梅（呼吸与危重症医学科）：

本例患者在长期、规范的抗鸟分枝杆菌治疗中，呼吸困难仍不断加重，肺功能进行性恶化，影像学显示双肺范围逐渐扩大的磨玻璃影。此时需判断患者病情加重原因究竟是抗分枝杆菌治疗失败，还是出现了新发感染，或合并了其他临床疾病。充分的病原学检查未发现明确的感染证据，重复肺泡灌洗发现灌洗液呈米汤样外观，后经TBLB证实合并PAP。这可能是患者后期病情加重的重要原因。

冯瑞娥（病理科）：

PAP组织学上表现为肺泡腔内填充颗粒状嗜伊红脂蛋白物质，PAS及D-PAS呈阳性。成人PAP约90%为自身免疫性，患者外周血中可查到抗GM-CSF抗体，其余患者继发于其他疾病或与遗传疾病相关。继发性PAP病因中，血液系统肿瘤及其他造血异常（如骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血等）相对常见。其他病因包括实体肿瘤、免疫缺陷、慢性炎性疾病、慢性感染等。研究发现，GATA2缺陷患者虽循环血中单核细胞计数明显减少，但BALF中仍有数量正常的巨噬细胞，其发生PAP可能与肺泡巨噬细胞吞噬功能损害有关 ［17］ 。文献报道该类患者可伴随肺间质纤维化，镜下可见胆固醇结晶及泡沫细胞，并可合并脂质性肺炎 ［18, 19］ 。本例患者除了肺泡腔见红染脂蛋白沉积外，尚可见肺间质纤维增生，肺泡腔内见较多胆固醇结晶及泡沫细胞（图9），不除外伴脂质性肺炎，与文献报道一致。

本例患者前期纵隔淋巴结穿刺标本及外周血培养提示有鸟分枝杆菌感染，本次TBLB未见肉芽肿病变，抗酸染色阴性，未见NTM感染证据，但TBLB小标本有局限性，肺部病变是单纯PAP，抑或合并NTM感染需结合临床进一步鉴别。

杨燕丽（呼吸与危重症医学科）：

复习文献，PAP在GATA2缺陷患者中并不少见。Spinner等 ［9］报道在57例GATA2缺陷患者中，10例（18%）伴有活检证实的PAP。这些患者体内均未检测到抗GM-CSF自身抗体，其中半数伴有肺动脉高压。继发性PAP的治疗原则上以纠正原发病为主。考虑到本例患者遗传缺陷难以纠正，通过全肺灌洗术清除肺泡内沉积物质可作为治疗选择之一，但存在肺内感染进一步播散风险。反复权衡利弊后，考虑到患者PAP病情进展迅速引起呼吸衰竭，无其他有效治疗方式，我们为患者尝试了全肺灌洗治疗。灌洗后患者病情仍在短期内快速进展，最终预后不佳。

田欣伦（呼吸与危重症医学科）：

国外总结显示，在所有PAP患者中，全肺灌洗的中位疗效维持时间在15个月上下 ［20］。对于自身免疫性PAP，多数患者在全肺灌洗后能维持较长时间，约30%患者需多次灌洗 ［21］。本例患者虽经全肺灌洗，疾病仍在短期内迅速进展，最终于灌洗后2个月死亡。本中心自身经验及文献总结提示，继发于血液系统疾病的PAP患者整体预后不良，其中位生存期仅有15个月，多数患者在接受全肺灌洗后仅能暂时改善症状 ［22］。基于有限病例的经验，GATA2缺陷患者PAP预后及治疗反应可能与继发于血液系统疾病的患者有类似之处，但其机制尚有待后续研究进一步探讨。

施举红（呼吸与危重症医学科）：

本例患者青年起病，在造血功能障碍基础上继发鸟分枝杆菌感染与PAP。通过文献复习和基因检测，进一步诊断为GATA2缺陷引起的MonoMAC综合征，是我院诊断该病的首例患者。本病为新近得到归纳和命名的一类遗传性疾病，目前对其临床特点、治疗方式的认识还十分有限。本例患者的诊治经验提示，在原发性免疫缺陷合并血液系统异常或原因未明的PAP患者中应注意对潜在遗传学变异进行积极筛查。

参考文献（略）

作者：石穿 侯小萌 麦毓麟 留永健 罗金梅 李霁 冯瑞娥 施举红 王京岚 田欣伦 杨燕丽；单位：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内科；中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院呼吸与危重症医学科；中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院病理科

引用本文: 石穿, 侯小萌, 麦毓麟, 等. 造血功能障碍继发非结核分枝杆菌感染及肺泡蛋白沉积症 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(2) : 158-163. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220712-00594.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」（ID：cmjlung）

原链接戳：【临床病例（理）讨论】造血功能障碍继发非结核分枝杆菌感染及肺泡蛋白沉积症

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本文完

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