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结核病目前仍是严重威胁人类健康的重大传染病之一 ，是全球十大死因之一。2015年，世界卫生组织（WHO）提出到2035年终结结核病流行（END TB）的全球战略目标。但根据当前全球结核病发病率每年下降1.5%的趋势，到2035年远不能实现这个目标……
在此背景下，同年，WHO发布《结核潜伏感染管理指南》，作为实现全球战略目标的重要举措，倡导包括中国在内的113个中高收入、结核病发病率低于100/10万的国家推广潜伏感染高危人群检测和预防性治疗。
最新的估计显示，全球有近四分之一的人感染结核分枝杆菌并长期处于潜伏感染状态，其中5%～10%可能会在一生中发生活动性结核病，因此潜伏感染人群是一个庞大的潜在「患者库」。
研究证实在LTBI人群中开展预防性治疗可使发病风险降低60%～90%。因此，在卡介苗对成年人保护效果不佳、短期内新疫苗研发难以实现突破的前提下，针对潜伏感染高危人群开展预防性治疗是可以直接降低发病率的一级预防手段，关系结核病防控全球战略的成败。
应该干预哪些人群？目前有哪些结核感染的检测方法？指南推荐了哪些预防性治疗方案？
关于 应该干预哪些人群，指南依据现有研究证据的强度推荐了HIV感染者、肺结核患者的密切接触者、接受抗肿瘤坏死因子治疗的患者、透析患者、准备器官移植的患者、矽肺患者等。另外，服刑人员、医务工作者、无家可归者、吸毒人员也在考虑范围内。
同时，WHO强调在资源有限的国家和地区，至少应该针对 HIV感染者和 5岁以下有密切接触史的儿童两类重点人群开展潜伏感染检测和预防性治疗。
关于 结核感染的检查方法，目前有两种：结核菌素皮肤试验（Tuberculin skin test，TST）和γ-干扰素释放试验（Interferon-γ release assay，IGRA）。
TST的结果受卡介苗接种、年龄等多种因素影响，容易出现假阳性或者假阴性结果。而IGRA不受卡介苗接种的影响，特异性得到提升，作为体外诊断方法相比较TST具有伤害小、易操作的优势而更适用于疫情监测和流行病学调查。但IGRA检测成本较高、需要实验室检测平台支撑。因此，现有的两种诊断技术各有优缺点。
关于预防性治疗方案，指南推荐了四种方案，包括每天一次单用异烟肼6个月或9个月（最大剂量300mg）、每天每天一次单用利福平3～4个月（最大剂量600mg）、每天异烟肼加利福平3～4个月（异烟肼最大剂量300mg/利福平最大剂量600mg）、每周一次异烟肼加利福喷丁3个月（最大剂量各900mg）。
为了改善预防性治疗的安全性和依从性、提高干预效果，「联合用药」和「短程化」已经成为预防性治疗方案发展的两个重要方向。
2018年，为了进一步推动潜伏感染干预工作，WHO再次发布《更新和合并的结核潜伏感染规划管理指南》，指导各个国家如何制定结核潜伏感染干预策略。WHO强调指南为各国制定自己的指南提供了参考，但是不同国家和地区应该考虑当地可供资源和结核流行情况，包括传播情况、公共卫生水平和其他因素等来制定适合本国国情的指南。
中国结核流行情况如何？为何说国外经验值得借鉴又不能照搬？
根据WHO《2018年全球结核病报告》的数据，中国每年有90万新发病例，占全球新发病例的10%；同时，我国结核病疫情分布地区差异明显（发病率22～201/10万），省市间发病率最大可以相差10倍。而目前我国针对HIV感染者和5岁以下有密切接触史的儿童两类重点人群的潜伏感染预防性治疗因为缺乏国家指南而尚未系统开展、缺乏数据参考。
但是，针对HIV感染者等WHO推荐的干预目标人群开展预防性治疗真的能显著降低全国的发病率吗？
以HIV感染者为例，我国2017年结核病新发病例中HIV感染者仅占1.3%，但是在欧美地区占10%左右，在非洲地区可达到30%。因此，针对HIV感染者开展结核潜伏感染预防性治疗对非洲和欧美地区的结核病发病率下降可以做出很大贡献，但是在我国这样的HIV低流行区则会收效甚微。尽管在HIV感染者中开展结核潜伏感染控制工作非常必要，但是不能期待它对我国结核病的整体发病率下降发挥显著作用。
所以，国外经验值得借鉴，但是不能照搬。在没有高负担国家成功经验可循的前提下，将潜伏感染干预上升为国家策略，上升为实现END TB战略目标的重要手段，预防性治疗又有了新的「使命」，既要保护高危个体，还要实现结核病发病率整体下降。作为结核病高负担国家，出于整体降低社区发病率的需要，在保证技术手段可行和成本效果可接受的前提下，可以探索适当扩大干预规模探索适宜国情的干预策略。同时，我国结核病疫情特征和人群特征与低负担国家存在显著差异，不同地区的结核病疫情也差别显著。因此，我国的结核潜伏感染干预应在科学评估的基础上根据各地疫情、可供卫生资源、不同人群对干预需求的迫切性，分地区、分人群逐步推进。面对复杂的疫情特征，政策的灵活性显得尤为重要。
探索适宜我国国情的结核潜伏感染干预策略，我们亟待回答三个重要的科学问题
（1）中国到底有多少人感染结核分枝杆菌？（2）感染者中哪些人是发病的重点人群，是我们干预的对象？（3）什么样的干预方案更适合中国人群应用？
围绕这几个问题，国家传染病科技重大专项在「十二五」、「十三五」期间前瞻性布局，启动了一系统的创新性研究，并取得了令人瞩目的研究成果。
首先，初步摸清我国结核潜伏感染负担及其流行特征，为在我国推广潜伏感染干预的可行性提供了及时、有力的数据支撑。
在「十二五」期间，启动了目前全球最大规模的结核潜伏感染流行病学调查和队列研究，该研究是基于5个研究现场、2类调查对象（不同疫情地区农村常住人口和代表性城市农民工人群）、共约3万例样本量的大规模、多中心、前瞻性研究，目标是获得结核分枝杆菌的感染率和年新发感染率、感染人群的发病率等重要的流行病学数据，以及评价TST与IGRA两种检测方法在中国人群中的应用，初步探索适合中国人群特征的感染实验室诊断标准。
2015年3月，柳叶刀传染病杂志以封面推荐论文发表了基线调查结果（Lancet Infect Dis.2015,15:310-9）：由于TST结果受年龄和卡介苗接种等多因素影响从而过高估计了我国结核潜伏感染负担，IGRA结果提示我国农村人口结核潜伏感染不足两成（13.5%～19.8%），这大大提高了我国开展潜伏感染人群干预的可行性。感染数据得以纠正，主要源于方法学上的进步。研究提出：应该利用新的检测技术重新评估全球感染负担。
2018年，经过重新评估， WHO公布了新的全球结核潜伏感染率，全球结核感染人数由过去的「三分之一」下降到低于「四分之一」。基线研究数据的发表为WHO结核病控制策略的调整和完善提供了及时、有力的数据支撑。
同时，考虑到我国农村人口流动的特点，在深圳市共完成4422位农民工的流行病学调查。
研究发现农民工的感染率与其来源地的结核病疫情显著相关，尚未受工作地结核病疫情影响。但是，随着城镇化进程的推进农民工将可能成为改变结核病疫情城乡分布的重点人群。针对该人群高流行性的特点，当前城市结核病防控工作面临更大挑战，尤其是如何针对流动人口落实「关口前移」的防控策略也将面临更多科学问题和技术难关，应当引起重视并进行前瞻性布局。
其次，阐明了人群中的感染和发病风险及其相关危险因素，为感染控制和预防干预目标人群的界定提供了依据。
在基线调查的基础上，建立感染阴性队列（1.7万人）并进行了为期两年的随访，首次获得了我国农村人口结核分枝杆菌年新发感染率。研究发现每年约有1.5%的人会被结核分枝杆菌感染并进入持续性感染状态，老年人是农村社区新发感染的高危人群。
2016年，研究结果发表在欧洲呼吸病杂志上（Eur Respir J.2016,48:168-78）。研究提示我国的结核感染控制应该得到持续关注，在进一步加强活动性肺结核患者的治疗和管理的同时，关注老年群体，减少其新发感染和发病将是我国农村感染控制的重要内容。同时，建立感染阳性队列（7500人）并进行了为期两年的随访，首次获得我国潜伏感染人群的结核病发病率。
2017年10月，柳叶刀传染病杂志再次以封面推荐论文发表了该研究结果，研究发现潜伏感染人群中每年有0.87%（0.68%～1.07%）发病，其中，有既往肺结核病史的潜伏感染者发病的风险是无病史人群的5.4倍（Lancet Infect Dis.2017,17:1053-61）。
我们创新性的提出，如果针对仅占全人群3%的中老年既往肺结核患者开展潜伏感染检测和预防性治疗，将可能实现社区结核病发病率整体下降30%。这种危险因素之间的叠加效应，为我们提供了一个切实可行的路径，将「精准干预」变为可能。既往肺结核患者也是美国和加拿大国家指南中推荐的干预目标人群，但是目前尚未纳入WHO指南。「中国数据」为该目标人群的干预意义提供了更加充足的证据。
通过目前全球范围内规模最大的结核潜伏感染前瞻性队列研究，我们首次同时利用IGRA/TST两种方法，获得了农村人口和城市农民工两类人群的潜伏感染率、新发感染率和感染人群发病率，初步摸清我国结核潜伏感染负担及其流行特征；同时发现农村社区老年人是感染、新发感染和发病的高危人群；在潜伏感染者中，有既往结核病患者的发病风险显著高于无病史者，为在我国推广潜伏感染干预的可行性提供了及时、有力的数据支撑。
预防性治疗方案的短程化是国际领域内的研究热点。短程化所对应的安全性和依从性的改善以及干预管理成本的降低对于「社区干预」的实现也具有重要意义。
所以，在以上观察性研究的基础上，我们继续探索适宜中国人群特征的超短程干预方案，这也是全球范围内首次从「社区干预」的角度开展重点人群干预方案和干预路径的探索及综合评价。
首先，于2014年至2017年期间完成了适宜老年结核潜伏感染高危人群的超短程干预方案研究。
该研究为共计2万名老年人开展了潜伏感染检测，获得符合纳入标准的感染阳性者3900例，随机分为三组：空白对照组、世卫组织推荐方案组（A组，异烟肼+利福喷丁，最大剂量900毫克，每周一次，12周）以及超短程试验组（B组，异烟肼+利福喷丁，最大剂量600毫克，每周两次，8周）。
干预实施完成后进行了为期两年的随访观察，获得各组的活动性肺结核发病率。根据安全性结果，两个干预方案分别在完成了8周和6周之后提前终止。
两组的肝损伤发生率分别为1.02%（13/1,279）和1.17%（15/1,279）。与未治疗组相比，两干预组的结核病发病风险比分别为0.63（95% CI, 0.27-1.43）和 0.41（95% CI, 0.15-1.09）。
因此，WHO推荐的3个月短程化疗方案在中国老年高危人群应用应当慎重，但是完全创新的基于国产药物的6周超短程「中国方案」（异烟肼+利福喷丁，最大剂量各600毫克，每周两次）在保障安全性的基础上通过增加服药频次、降低了单次服药剂量，有效控制了严重不良反应的发生，表现出良好的保护效果（69%）和依从性（80%），更加符合亚洲人群药物代谢特征，更适宜在高负担地区推广，成为目前有临床试验数据支持的全球最短程干预方案，研究结果发表在欧洲呼吸病杂志上。
来源：https://erj.ersjournals.com/content/early/2018/09/27/13993003.01470-2018
6周方案作为目前全球有临床试验数据支持的最短程干预方案，同时也大大降低了干预管理成本，更适宜公共卫生资源有限的国家和地区应用，它标志着我国在潜伏感染干预领域的探索处于国际领先。
至此，我们牵头组织实施的结核潜伏感染相关课题初步阐明了我国结核潜伏感染负担、界定了社区干预目标人群、获得了适宜的超短程干预方案，形成了较完整的研究技术体系和干预路径。
「十三五」期间，我们利用已获得临床验证的超短程干预方案，以既往肺结核患者为目标人群启动了新的随机对照临床试验项目，截至目前，已经顺利完成了6万人次的胸片筛查和近5000例既往肺结核患者的潜伏感染筛查，并完成了干预对象的预防性治疗，进入为期两年的效果评价阶段。该研究将继续积累创新方案的安全性和有效性数据，更重要的目标是探索和优化社区高危人群的潜伏感染筛查和干预路径，利用人工智能电子阅片系统、新媒体宣传教育等技术开展基层医务人员的能力建设，真正为社区干预管理提供技术支撑，推动结核潜伏感染干预能成为国家结核病综合防控策略的组成部分。
专家介绍
高磊
研究员，博士生导师。中国医学科学院&北京协和医学院病原生物学研究所课题组负责人。先后入选“协和新星”、教育部“新世纪优秀人才支持计划”、 北京市“科技新星”。兼任中国防痨协会标准化专业分会秘书长、中华医学会结核病分会基础学组委员、PLOS ONE杂志和BMC Infectious Diseases学术编辑。
本文来自第一期「首都青年呼吸学者沙龙」，参会学者名单如下（排名不分先后）
习昕（安贞医院）、武元星（安贞医院）、吴春婷（安贞医院）、王一民（中日医院）、李辉（中日医院）、李绪言（北京朝阳医院）、龚娟妮（北京朝阳医院）、张须龙（首都医科大学基础医学院）、崔烨（首都医科大学基础医学院）、刘锡瞳（北京中医医院）、梁志欣（301医院）、李继萍（良乡医院）、黄麦玲（北京胸科医院）、杨志（北京胸科医院）、马建岭（北京东方医院）、汤艳芬（北京地坛医院）、王婷（北京天坛医院）、杨晶晶（北京潞河医院）、王新茂（同仁医院）、田占红（怀柔医院）、陈兰勤（北京儿童医院）、郭琰（北京儿童医院）、董强（北京市平谷区医院）、高连军 （北京博爱医院）、李剠（北京康复医院）、宋立斯（石景山医院）、冯志红（宣武医院）、崔丽平（北京市顺义区医院）、王萍（延庆医院）、刘霞（大兴医院）、王征（密云区医院）、翟静（昌平区医院）、姜晶（丰台医院）、王婷（北京电力医院）