主要发现

- 新冠肺炎患者出院3个月后主要遗留症状是乏力、心悸和呼吸困难

- 重症新冠肺炎患者住院期间的急性炎症反应、凝血功能紊乱与残余症状有关

- 新冠肺炎患者出院3个月后存在不同程度的肺功能损害，54%的患者存在肺弥散功能下降

- 肺弥散功能下降与胸部CT严重程度评分、主肺动脉直径、肺间质病变的CT征象相关

研究背景

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的流行在全世界造成了严重的影响。治愈出院的患者常常被报道有相关后遗症；考虑到该疾病的传染性，流行期间开展肺功能检查具有一定的挑战。在严重急性呼吸窘迫综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）流行期间，有报道称幸存者在出院后长达6个月的时间内肺功能仍有下降。目前关于COVID-19患者出院后遗留症状和肺功能变化情况仍有待研究。我们在江汉大学附属医院开展了一项进行前瞻性队列研究，判断COVID-19患者在三个月随访期间的主要后遗症和肺功能变化情况。

研究方法

本研究是中日友好医院与江汉大学附属医院通力合作开展的一项前瞻性队列研究，该研究共纳入647 新冠肺炎患者，收集患者基线临床资料及出院3个月后临床症状及肺功能检查结果。

研究结果

一、COVID-19患者出院3个月后主要遗留症状是乏力、心悸和呼吸困难

COVID-19患者在出院三个月后的主要症状为乏力、心悸、呼吸困难、咳嗽、下肢水肿、胸痛和咯血。13%的患者在日常生活中表现为疲劳，10%的患者表现为心悸，9%的患者表现为呼吸困难。重症COVID-19患者疲劳、心悸及呼吸困难症状的发生率显著高于非重症患者（乏力：19% vs. 10%，P=0.003；心悸：14% vs. 7%，P=0.007；呼吸困难：12% vs. 7% , P=0.014）。有遗留症状患者发病时病情更重、住院天数更长、炎症指标更高以及凝血功能更加紊乱。

二、54%新冠肺炎患者出院3个月后存在肺弥散功能下降

81例COVID-19患者出院后3个月进行肺功能检测，其中非重症患者41例，重症患者40例。81例存活者中有61例（75%）肺功能不同程度受损。8例（10%）患者TLC降低，17例（21%）患者FVC降低，5例（6%）患者FEV1/FVC ＜70%，44例（54%）患者DLCO ＜80%。重症患者较非重症患者弥散功能异常发病率更高（68% vs.42% P<0.05） 【图1】。

图1：重症与非重症COVID-19患者DLCO比较。

三、肺弥散功能下降与胸部CT严重程度评分、主肺动脉直径、肺间质病变的CT征象等与肺弥散功能下降相关

所有患者入院时均进行胸部CT检查，90%患者为双肺病变。为评价胸部CT严重程度对COVID-19患者DLCO下降的影响，我们对所有患者的CT进行了TSS评分（Total Severity Score）。81例患者入院时TSS中位分值为9分（IQR，5-13）。通过ROC曲线来确定TSS截断值以预测DLCO异常。研究发现入院时TSS的截断值为10.5分时，曲线下面积为0.765（95%置信区间0.663至0.867;p<0.001），敏感性为64%（95% CI 49-76%），特异性为84%（95% CI 69-92%）【图2】。

图2：入院时CT TSS评分预测DLCO受损的ROC曲线。

81例行肺功能检查的患者中有45例在出院后三个月复查了胸部CT。我们分析出院3个月时肺CT的变化，发现异常DLCO患者肺间质损伤例如支气管牵拉征、胸膜下线和网格征发生率更高，提示肺间质的损伤可能与DLCO受损相关。

四、胸部CT严重程度评分及ARDS是肺弥散功能下降的危险因素

单因素logistic回归分析显示，疾病严重程度、TSS> 10.5分、入院时主肺动脉直径和ARDS的发生与DLCO受损显著相关。我们将年龄、主肺动脉直径、TSS > 10.5及ARDS的发生纳入多因素logistic回归模型，发现TSS > 10.5（OR:10.4；95% CI：2.5-44.1；P=0.001）和ARDS（OR：4.6；95% CI：1.4-15.5；P=0.014）与DLCO受损显著相关【图3】。

图3：随访三个月时DLCO异常的相关危险因素。

主要结论

COVID-19幸存者在随访三个月时肺功能尤其是肺弥散功能出现不同程度损伤；肺弥散功能的下降与胸部CT严重程度评分大于10.5分及ARDS的发生密切相关；肺间质损害可能是继发肺弥散功能下降的原因之一。

 临床意义

本研究系首次总结新冠肺炎患者出院三个月时的后遗症状及肺功能变化情况，使我们对新型冠状病毒肺炎有了更深一步的理解，更加重视新冠肺炎肺功能康复治疗。

未来研究方向

进一步追踪新冠肺炎康复患者的后遗症及肺功能动态变化情况；扩大样本量探索新冠肺炎弥散功能下降的危险因素；深入研究弥散功能下降的主要潜在机制、病理生理及解剖基础，发掘可以预防和治疗新冠肺炎导致的弥散功能下降的相关药物。

* 致谢：感谢江汉大学附属医院呼吸与危重症医学科刘敏、王子鸣、徐迪和余伟积极参与数据收集工作。感谢华盛顿州西雅图普罗维登斯卫生系统呼吸与危重症医学科的Bruce L Davidson教授的建议及文章修改。

结语

中日医院呼吸中心与武汉江汉大学附属医院等多家单位通力合作，完成《凝血功能改变在新型冠状病毒肺炎诊断和救治中的关键作用研究》，开展新冠-凝血-血栓-随访-预后系列研究，在新冠病毒肺炎凝血功能和血栓防治领域进行了探索，为重症新冠患者的早期抗凝干预提供了有价值的循证医学证据。

1、在国内外同道的共同努力下，出台中英文《新冠肺炎并发VTE的预防与治疗专家共识》，被广泛阅读及引用，为全球临床医生救治COVID-19合并VTE风险患者提供有效干预策略；

2、进行一项全国范围的横断面问卷调查，调研医务人员血栓防治观念，提高临床医生需对血栓进行全面防治的意识；

3、建立COVID-19凝血相关数据库平台，对COVID-19患者进行前瞻性随访，发现所有COVID-19患者第1天特别是第3天，正常D-二聚体水平对预测28天生存率有很高的准确性；

4、进行前瞻性队列研究，连续纳入749名新冠肺炎患者，收集信息并随访28天。其中10%患者死亡，其中25%患者使用抗凝治疗。多因素回归分析发现早期使用低分子肝素可能降低患者死亡率；

5、对647名患者在他们出院3个月后进行了随访。其中13%的患者表现为乏力、10%患者感到心悸、9%患者感到呼吸困难。81名患者进行了肺功能检查，54%患者表现为一氧化碳弥散量降低。一氧化碳弥散量降低与疾病严重程度、双肺间质改变相关。

本团队从新冠病毒肺炎并发VTE的临床诊疗指南、临床医生血栓诊治意识、D-二聚体对生存率的预测、抗凝治疗对预后的影响、出院后心肺功能的改变等多个方面进行研究，为新冠肺炎合并凝血功能障碍的诊治提供了重要的循证医学依据。

原文标题及链接：Diffusion Capacity Abnormalities for Carbon Monoxide in Patients with COVID-19 At Three-Month Follow-up [published online ahead of print, 2021 Feb 11]. Eur Respir J. 2021;2003677. doi:10.1183/13993003.03677-2020

专家介绍

翟振国

医学博士，主任医师，教授，博士生导师，中日医院呼吸中心、肺栓塞与肺血管病学组学术带头人，中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会主任委员，中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组副组长，国际肺血管病研究院(PVRI)委员兼秘书，美国胸科医师学会(ACCP)资深委员，中国呼吸医学教育学院学术委员会常务委员、肺血管疾病分委会主任，海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学专业委员会常务委员，Clinical Respiratory Journal副主编，中华老年心脑血管病杂志编委，第十四届中国优秀呼吸医师，入选卫生部有突出贡献的中青年专家。擅长呼吸系统常见、疑难与危重症、肺血管病的诊断与治疗。尤其对肺栓塞、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、其他肺动脉高压有系统研究。

李承红

主任医师、二级教授、硕士生导师；武汉市高校学科带头人，江汉大学肺血管疾病研究所常务副所长；江汉大学附属医院呼吸与危重症医学科主任，呼吸疾病研究室主任；中国医师协会呼吸医师分会介入呼吸病学工作委员会呼吸病血管介入工作组副组长；中国医药教育协会专家委员会常务委员；湖北省中西医结合呼吸分会副主任委员；湖北省医学会呼吸学会常务委员；武汉市呼吸学会副主任委员 等。擅长对呼吸系统常见、多发、疑难杂症有丰富的临床经验。尤其对呼吸慢病、肺结节、肺血管及血管介入+内镜介入的诊治有丰富的经验。

覃伟

江汉大学附属医院 呼吸与危重症医学科，医师，江汉大学附属医院肺血管病介入诊治中心核心术者。湖北省病理生理学会呼吸分会肺血管病联盟秘书；湖北省病理生理学会呼吸分会肺栓塞联盟委员。擅长呼吸与危重症医学科常见病多发病的诊治，主要方向为肺血管疾病的诊治，如各种原因导致的咯血、上腔静脉综合征、肺栓塞、肺动脉高压等；熟练掌握支气管动脉栓塞术、肺动脉造影术、肺动脉取栓术、肺动脉球囊扩张成形术、右心漂浮导管检查术等肺血管介入手术；参与多项国家级及省级课题；以第一作者在European Respiratory Journal、Thrombosis Research等杂志发表SCI论文3篇、中华结核和呼吸杂志论文1篇。

张云霞

医学博士，PCCM专培医师，就职于中日友好医院呼吸与危重症医学科。长期致力于肺栓塞及肺血管病的基础及转化医学研究。作为主要参与者，参与完成多项国家级及省部级课题。以第一作者身份在ERJ、AJP-Lung等杂志发表SCI文章5篇，中文核心期刊杂志文章多篇。

本文完

排版：Jerry