前言

在对慢阻肺病患者进行评估时，如果仅机械执行指南的要求、只判断患者症状的话，一旦发现症状加重，往往是非常严重的情况了，很不利于及早识别患者的病情恶化，那么，我们如何把功能学指标和患者的治疗选择有机结合起来？2022年的GOLD指南把「肺弥散功能」检查在慢阻肺病的评估中提到了比较高的地位，它在预测加重风险、死亡风险、评估预后方面具体有哪些意义？另外，近年的GOLD指南越来越不关注ICS治疗了，对哮喘进行明确鉴别就越来越重要，DLCO有何帮助？

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的、可预防及治疗的慢性气道炎症性疾病，是一种以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的异质性疾病。COPD是全球死亡率最高的3种疾病之一，主要集中在低收入及中等收入国家。COPD存在高度异质性，不仅对呼吸系统产生严重影响，还可通过全身多脏器受损，导致患者行动能力、健康状况及生活质量显著下降。因此，准确评估COPD患者疾病的严重程度及预测其急性加重风险是诊治COPD的重点及难点。全面评估COPD疾病严重程度，需监测患者肺功能、疾病对患者的影响（症状及活动受限程度）以及疾病进展的风险。临床上通过肺功能检测评估患者症状及疾病恶化风险，以及应用CT成像对肺气肿进行定量评估等，实现对COPD患者的多维评估。

肺功能检查是COPD评估的基石，对其诊断、严重程度、疾病进展、预后以及治疗反应方面均有重要意义。肺功能检查是判断持续气流受限的主要客观指标，主要包括第1秒用力呼气容积（FEV₁）、用力肺活量（FVC）、两者的比值（FEV₁/FVC）及FEV₁%预计值等。然而这些指标在全面反映患者肺功能受损情况、呼吸困难症状、运动耐力、治疗后反应方面及预测急性加重频率等方面存在一定的局限性。因此，有必要引入新的肺功能指标以补充并完善COPD患者的全面评估。

肺弥散功能（diffusion of lung, DL）是指肺泡内的气体通过肺泡-毛细血管膜从肺泡向毛细血管扩散到血液内，并与红细胞中的血红蛋白（Hb）结合的能力。由于健康人体内（大量吸烟者除外）进入毛细血管混合静脉血的一氧化碳（CO）几乎为零，而且CO与血红蛋白亲和力为氧的210倍，吸入少量CO通过毛细血管膜到血浆后，迅速进入红细胞与血红蛋白结合，血浆中CO分压等于零，因此CO是测定DL的理想气体。故临床多采用单次呼吸法测定肺一氧化碳弥散量（DLCO）来反映DL，主要用于评价间质性肺疾病、胸部外科手术术前评估及术后变化监测、系统性疾病肺部受累、职业性肺疾病劳动力鉴定等。且DLCO这一肺功能指标标准化良好，并具备有效的实用预测价值。近年来，研究发现DLCO在COPD的病情评估及风险预测方面具有较多优势，因此被越来越多地应用到临床研究中。本文就DLCO在COPD诊治中的研究进展进行综述，推动其在临床中的研究及应用。

一、DLCO在慢阻肺病严重程度评估中的作用

1、早期识别及危险分层

吸烟是诱发COPD的主要危险因素，早期识别易进展为COPD的吸烟者，对其进行健康宣教及临床药物干预，能有效降低患病率。Harvey等进行了一项针对吸烟者的队列研究，将1570例吸烟者根据肺功能检查分成肺功能正常/DLCO正常组（n=59）和肺功能正常/DLCO降低（DLCO%预计值＜80%）组 （n=46），随后对受试者进行了为期4年的随访，结果发现肺功能正常/DLCO正常组随访超过（45±20）个月，3%的受试者进展为COPD；而肺功能正常/DLCO降低组随访超过（41±31）个月，22%的受试者进展为COPD。表明在尚未出现气流受限的吸烟者中，DLCO降低的吸烟者出现气流受限并发展为COPD的风险更高。

另一项研究对602例吸烟者进行为期5年的随访，该研究中506例（84%）为COPD患者，96例（16%）吸烟者无气流受限。结果显示，与没有疾病的吸烟者相比，患COPD的吸烟者DLCO下降速度更快[（0.04%±0.032%）/年vs.（1.34%±0.015%）/年，P=0.004]；且与男性相比，患有COPD 的女性吸烟者的 DLCO 年下降幅度更大。因此，DLCO降低对早期识别COPD患者具有重要意义，尤其是对女性患者具有更大的预测价值。

另一项研究也显示，DLCO 可用作预测肺功能长期变化的生理标志物。

此外，DLCO对不同分期的COPD高危人群识别也具有优势。流行病学研究显示，GOLD 1级的COPD患者占比最大。一项纳入360例GOLD 1级COPD患者的多中心、长期随访的回顾性研究，分析年龄、性别、吸烟量、BMI指数、呼吸困难症状、肺功能、运动耐力和急性发作次数与全因死亡率之间的关系。研究发现，DLCO%预计值=60%为预测COPD患者全因死亡率的诊断界值，研究进一步比较高于及低于该阈值患者的临床症状和生理特征。结果表明，在 FEV ₁占预计值百分比及Charison评分相同的情况下，DLCO%预计值＜60%的COPD患者，BMI指数更低、呼吸困难症状更多、深吸气量（IC）/肺总量（TLC）比值较低，并且BODE指数较高。这说明在GOLD1级的COPD患者中，DLCO%预计值＜60%与死亡风险增加以及临床症状加重有关。这项研究提示DLCO降低可以识别出「轻度」COPD患者中的高危人群，有助于对这些患者进行早期干预，减少急性发作次数、降低死亡风险。另一项纳入65例GOLD1～4级的COPD患者和34例健康吸烟者的研究结果显示，与健康吸烟者相比，GOLD2～4级COPD患者的DLCO%预计值明显减低，且DLCO%预计值随着GOLD分级的增加而降低。此外，DLCO/VA在GOLD1级的患者中即出现降低。

这些研究表明DLCO%预计值在不同分级的COPD患者中均有较高的敏感性，对于疾病的严重程度评价具有诊断价值。

吸烟者DLCO降低的病理因素可能与肺泡毛细血管床的破坏有关，活跃吸烟者体内具有高浓度的源自凋亡肺毛细血管内皮的内皮微粒，加剧肺泡毛细血管床的破坏。在存在严重气流受限和过度通气的情况下，DLCO降低也与小气道疾病有关。上述因素解释了吸烟者DLCO降低的可能原因。综上所述，DLCO是COPD患者高危人群早期识别及判定疾病严重程度的重要工具，有助于早期干预患者降低死亡率，具有重要的临床意义。

2、症状评估

2019年，一项对1806例受试者进行为期5年的随访研究发现，DLCO%预计值下降与COPD患者症状增加、生活质量（CAT、SGRQ和SF-36量表评估）降低、运动耐力[6分钟步行试验（6MWD）]下降及急性加重风险增高显著相关。

另外2项研究也表明，在健康吸烟者和轻至中度COPD患者中，平静状态下DLCO的降低与劳力性呼吸困难严重程度相关。

运动耐力是评估COPD患者病情严重程度及预后的一项重要指标。运动耐力下降可直接影响COPD患者的生活质量及预后情况。Farkhooy等学者的研究表明，DLCO与运动耐力的相关性最强，DLCO降低是导致COPD患者运动耐力下降的最直接因素，且在中重度COPD患者（GOLD2～4级）中DLCO评价运动耐力的诊断价值尤为突出。6MWD是衡量身体机能的指标之一，COPD患者的DLCO与6MWD具有显著相关性。对完成心肺运动的COPD患者进行回顾性分析也发现，相比DLCO正常组，DLCO降低组患者出现呼吸困难的程度更重，患者的运动耐力更低。

COPD患者运动耐力下降的原因是多方面的，包括通气、循环、肌肉及神经系统等多种因素相互作用。COPD患者在运动时，由于通气/灌注不匹配进一步加重、浅快呼吸模式增加以及区域肺泡缺氧，加剧局部的血管出现收缩效应。而DLCO会受到气体交换的肺泡表面积、肺泡-毛细血管床血容量以及肺泡通气量的影响。当DLCO降低的COPD患者运动时，气体交换异常明显、通气需求增加，加剧了运动过程中的动态呼吸机械限制，从而引起了呼吸困难程度加重及运动耐力下降。此外，COPD患者早期即可出现肺血管紊乱，导致肺动脉高压形成，从而抑制运动状态下DLCO的增加，引起气体交换受限，这可能也是限制运动耐量的原因之一。而对于重度COPD患者，往往合并其他全身性因素，例如肺动脉高压、右心衰竭、全身性炎症、骨骼肌功能异常等，这些都会对运动耐量产生严重影响。总而言之，DLCO可以提供COPD患者症状及运动耐力相关的额外信息，且DLCO是一项方便且容易测定的肺功能指标，可以将其运用在COPD患者的临床评估中。

二、DLCO在评估慢阻肺病患者发生急性加重风险中的价值

1、预测发生急性加重的风险

COPD急性加重是导致患者死亡的主要原因，可加速患者肺功能的下降速度，诱发症状加重及疾病恶化，降低患者生活质量，从而导致死亡率升高。因此，对COPD患者急性加重风险的预测是治疗该病的重点及难点。临床上找到恰当且便捷的预测因素或工具意义重大。

2018年西安交大附属第九医院开展了一项回顾性研究，探讨COPD患者急性加重的危险因素，该研究纳入了243例COPD患者，根据首次入院后随访1年内有无因急性加重再次入院，分为频繁加重（FE）组和非频繁加重（IE）组。结果发现，与IE组相比，FE组FEV₁/FVC（P=0.005）、FEV₁%预计值（P=0.002）、最大呼气中段流量（MMEF_25%-75%预计值，P=0.003）、一氧化碳弥散量/肺泡通气量（DLCO/VA，P=0.03）、共振频率（f_res，P=0.04）明显降低。说明DLCO可以联合FEV₁/FVC及FEV₁%预计值共同预测COPD患者急性加重的风险。

Trudzinski等学者对1506例稳定期COPD患者的临床数据进行分析，结果表明，稳定期COPD患者急性加重风险与FEV₁、动脉血氧含量（CaO₂）、DLCO及肾小球滤过率（eGFR）相关。同样，2019年一项大样本队列研究结果也显示，DLCO和FEV₁与轻-中度COPD患者急性加重风险呈显著相关，DLCO与重度COPD患者急性加重呈显著负相关，即DLCO和FEV₁降低可导致COPD急性加重的风险增高。

此外，韩国一项多中心队列研究纳入了842例40岁以上的COPD患者，主要为中、重度COPD患者，根据慢性支气管炎（CB）症状的有无及DLCO的高低分为4个亚组，统计了人口学特征、症状评分、肺功能检测结果和病情恶化情况。结果表明，合并CB的低DLCO组急性加重的风险是未出现CB的高DLCO组的2倍，且较低的DLCO值与急性加重具有显著相关性。综上结果表明，DLCO降低是COPD急性加重的独立预测因素。

2、预测患者死亡风险及预后

有研究对COPD门诊患者的病死率进行统计，纳入604例患者[平均年龄（61.9±9.7）岁、FEV₁%预计值（37±18.1）%、男性占62.9%）]，其中死亡229例（占37.9%），中位随访时间为83个月。并对COPD病死率相关因素进行分析，结果发现，在稳定期的COPD患者中，TLCO%预计值、PaO₂ 和年龄是独立的危险预测因素；而其他肺功能指标及实验室指标均不能预测患者死亡风险。另一项研究对90例重度COPD患者及30例年龄匹配的健康对照组进行对比，评估血浆代谢组谱与临床特征对死亡率的预测。研究将死亡的60例COPD患者平均分为发现组和验证组，结果发现，非幸存者中发现组和验证组、幸存者及对照组测定的DLCO%预计值分别为44±14、56±23、64±22和91±24，P＜0.001。该结果表明相比幸存者及正常对照组，死亡患者的DLCO%预计值更低。也有其他研究相应证实DLCO可预测特定COPD患者的死亡风险。因此，DLCO%预计值能够作为COPD死亡风险的预测因素之一。

DLCO对COPD及慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者的预后评估也具有重要意义。一项回顾性研究纳入342例住院治疗的AECOPD患者，比较DLCO和FEV₁对AECOPD患者预后的相关性。根据FEV₁和DLCO预计值对342例患者进行分组（小于等于vs.大于50%预计值），并且检测了FEV₁和DLCO与住院死亡率、机械通气及重症监护病房（ICU）的相关性。多因素分析结果显示，DLCO与死亡率（优势比 4.408，95%CI 1.070～18.167，P=0.040）和是否需要机械通气（优势比 2.855， 95%可信区间1.216-6.704，P=0.016）及是否需要ICU（优势比=2.685; 95%CI 1.290～5.590; P=0.008）相关。而FEV₁与死亡率相比差异无统计学意义（P=0.075）。进一步研究发现，DLCO与住院时间呈负相关，且DLCO的预测能力优于FEV₁。DLCO的曲线下面积（AUC）＞0.68，FEV₁的AUC＜0.68。综上，在AECOPD患者中，DLCO可能是优于FEV₁更好的评价预后指标。

探究DLCO既可作为死亡风险预测因子又可作为预后指标的原因，可能是由于DLCO既反映了肺功能容量的变化，又能够反映肺泡-毛细血管膜气体转运的变化，从而反映肺气肿对肺实质的破坏和肺泡-毛细血管床的损伤程度。此外，增加肺静脉压的疾病，如左心衰竭、肺水肿和二尖瓣狭窄等，也可能导致DLCO的减少。因此，心肺循环异常对DLCO的影响可以解释其作为预后因素比FEV₁或肺容量指标更优越的原因。

三、DLCO在慢阻肺病与哮喘鉴别中的价值

COPD和哮喘均为慢性气道疾病，但二者对患者疾病诊治及预后具有不同影响。只有通过正确的认识和诊断，患者才能得到及时且有效的治疗。除常用的肺功能指标可进行鉴别外，DLCO也具有一定的价值。一项纳入了72例哮喘及45例慢性支气管炎患者的研究，对动态和静态肺容积、动脉血气及单次DLCO进行测量，结果显示，在稳定期患者中，哮喘组患者的DLCO略有降低，但慢性支气管炎组患者的DLCO显著降低。根据FEV1下降幅度进行气流受限的严重度分级，分为3组：轻度气道阻塞（FEV₁% 55～69）、中度（FEV₁% 40～54）、重度（FEV₁%＜40）。结果显示，随着患者气流受限程度的增加，哮喘组患者的DLCO轻度下降，但在慢性支气管炎组患者中，无论气流受限程度如何，DLCO都保持在一个固定的低水平。另一项研究也发现，哮喘患者很少出现低DLCO（除非有其他原因导致气体交换过程受损），而COPD患者可出现DLCO的明显降低。上述研究提示，无论气流受限程度如何，COPD患者的DLCO都保持在较低水平；而哮喘患者DLCO正常或轻度下降。这可以作为哮喘与COPD的鉴别依据之一。但是存在哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（ACO）的患者单纯依靠肺功能检查来鉴别有一定的困难，需要综合考虑患者的病史、症状、体征、影像学及实验室检查结果等作出诊断。

对于COPD患者的肺功能测量应该更加全面，DLCO具有安全、便捷、无创的优点，可以考虑纳入DLCO的检测，尤其是针对肥胖、高龄、吸烟及肺气肿表型的COPD患者，可将DLCO作为评估肺功能的指标之一，从而对患者进行更好的全面评价。

图：不同DLCO分组下，与COPD状态相关的患者的肺部并发症发生率

四、DLCO可预测慢阻肺病患者肺切除术后并发症发生率

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及病死率逐年攀升，对人民群众的健康和生命造成严重威胁。手术切除是肺癌的有效治疗手段，然而术后并发症的发生与术后死亡率、住院费用、住院周期等对患者生活质量及生存期产生重要影响，因此需要规范且严谨的术前评估。

Mark等学者进行了一项回顾性分析，探讨DLCO与外科肺切除术后并发症的关系，该研究纳入了7891例患者，其中2711例（34.4%）为COPD患者，2672例（33.8%）患者的肺活量指标未见异常。7891例受试者中有6904例患者接受了肺叶切除术、463例患者接受了双侧肺叶切除术及524例患者接受了全肺切除术。结果表明，DLCO与术后并发症的发生率密切相关，随着DLCO降低，术后肺部并发症发生率增加。提示对于DLCO降低的癌症合并COPD的患者，不宜进行外科肺切除。

上述研究表明，DLCO可作为癌症患者肺切除术后并发症发生风险的一个重要且独立的预测因素，DLCO对于手术时机的把握、手术范围的选择、是否进行术前干预、术后风险的预测、临床资源的合理分配均有重要意义。因此，可以将DLCO纳入术前评估的检测指标中。

五、肺一氧化碳弥散量的局限性

虽然DLCO在COPD患者中的研究及应用逐渐受到重视，但相应的研究存在一定的局限性。上述研究使用不同的DLCO分组来评估其预测价值，故在统一性及标准化方面存在一定缺陷。性别对气体交换功能的影响存在差异，这使相应研究成果的临床应用及推广方面存在需校正的因素。此外，关于DLCO独立于肺活量测定方面的临床应用的信息较少见。因此，需要进行更多的高质量的研究来进一步证实DLCO在COPD评估中的价值。

六、小结与展望

在使用多维工具对COPD患者进行全面评价及预测预后风险的背景之下，上述研究表明了DLCO在早期识别与患者分层、评估COPD患者症状严重程度、预测急性加重风险及死亡率等方面可以提供额外的有价值的信息。这些信息有助多维评估患者疾病程度，从而更全面地了解病情及更针对性地指导治疗。此外，目前可靠的便携式DLCO测试系统的出现，扩大了其潜在用途，因此可以考虑将DLCO测定纳入为COPD患者的全面评估指标中。未来的研究可以进一步探讨DLCO在COPD发病率中的应用、DLCO纵向变化的意义等。

参考文献 （可上下滑动浏览）

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作者介绍

逯勇

首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科主任医师。中国医师协会呼吸医师分会肺功能与临床呼吸生理工作委员会委员，中国医师协会呼吸医师分会呼吸康复专业委员会（学组）委员，中华医学会呼吸病学分会呼吸治疗学学组肺功能专业组委员，中华医学会运动医疗分会医务监督学组委员，中国残疾人康复协会肺康复专业委员会常务委员，中国国家体育总局反兴奋剂中心治疗用药豁免委员会委员，北京市劳动能力鉴定委员会医疗卫生专家。

王雯

首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科主治医师。主要研究方向为肺脏免疫相关性疾病的基础及临床研究，在国内外呼吸医学和免疫学杂志发表科学论文10余篇。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry