摘要

新型冠状病毒感染（COVID-19）救治过程中存在对免疫治疗药物不熟悉、特殊人群（如吞咽困难、严重肾功能不全的患者等）用药以及药物的可及性等问题，部分药物存在超说明书用药的现象。为此，「新型冠状病毒感染主要治疗药物超说明书应用专家共识」编写组组织多学科专家，基于循证医学证据，参照Micromedex的Thomson有效性等级、推荐等级及证据强度分类，通过共识会议最终形成10条超说明书用药推荐意见，其中超说明书改变剂型给药3条，超适应证给药5条，超适用人群给药2条，旨在为临床医生提供合理用药依据并为药学部门管理提供参考。

新型冠状病毒（SARS-CoV-2，简称新冠病毒）感染（COVID-19）目前仍在全球范围内流行，并且新冠病毒在流行及传播过程中频繁发生基因突变并产生新的变异株。当前流行的奥密克戎变异株是世界卫生组织（WHO）提出的「关切的变异株」之一，其传播力和免疫逃逸能力更强。尽管目前证据显示其肺部致病力明显减弱，临床表现以上呼吸道感染为主，但是高龄、未全程接种新冠病毒疫苗、有慢性基础疾病、免疫功能缺陷、肥胖、晚期妊娠和围产期女性以及重度吸烟者仍可能发展为重症COVID-19［1］。因此，COVID-19尤其是重症患者是近期国内不同专业背景的一线医务人员临床诊治的重点和难点。疫情发生以来，全球都在加快COVID-19治疗药物的研发，国内外先后有多种抗新冠病毒治疗药物上市，包括小分子抗病毒药瑞德西韦（Remdesivir）、莫诺拉韦（Molnupiravir）、奈玛特韦/利托那韦（Paxlovid）以及国内上市的阿兹夫定、先诺特韦片/利托那韦片和氢溴酸氘瑞米德韦片，中和抗体类药物如替沙格韦单抗/西加韦单抗（Evusheld）、Bamlanivimab/Etesevimab、卡西瑞单抗/伊德单抗（Casirivimab-Imdevimab）、安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液等。同时认识到细胞因子风暴在重症COVID-19中的重要致病作用，并通过临床试验证实糖皮质激素（简称激素）、托珠单抗（Tocilizumab，TCZ，抗IL-6受体单克隆抗体）、巴瑞替尼［Baricitinib，口服Janus激酶（JAK）抑制剂］等免疫治疗可明显降低重症患者的病死率。国内外多个重要医疗组织陆续推出并动态更新COVID-19指南，包括WHO《COVID-19治疗动态指南》（2022年9月更新，简称WHO指南）［2］、美国国立卫生研究院（NIH）《COVID-19治疗指南》（2022年12月更新，简称NIH指南）［3］、我国国家卫生健康委员会联合国家中医药管理局发布《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》（2023年1月5日发布，简称我国第十版方案）［1］、中华医学会及中国医师协会呼吸病学分会《奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见》（2023年1月发布，简称国内重症COVID-19推荐）［4］等。然而，COVID-19相关指南推荐的药物，尤其是TCZ、巴瑞替尼等免疫治疗药物，对于大部分非风湿免疫专业的临床医生而言相当陌生，尤其是用在感染性疾病的治疗，对临床医生的治疗理念是一个重大的挑战。另外，临床实践中还会遇到一些特殊人群（如吞咽困难、严重肾功能不全的患者、儿童等）用药以及药物的可及性等问题。指南推荐的COVID-19治疗药物的国内药品说明书所批准的适应证、适用人群、用法、用量等不足以满足目前真实世界临床的治疗需求，部分COVID-19药物的使用存在超说明书用药的现象。为此，「新型冠状病毒感染主要治疗药物超说明书应用专家共识」编写组就目前国内已有的COVID-19治疗药物，针对临床提出的药物使用相关问题，组织相关多学科专家，基于循证医学证据，通过循证评价形成推荐意见，对目前COVID-19防治指南中未能详细阐述的内容进行补充，旨在为临床医生提供合理用药依据并为药学部门管理提供参考。

本共识针对成人COVID-19患者，并且不包括中医治疗的内容。

一、共识制订方法学

本共识纳入的药物范围为COVID-19主要治疗药物的超说明书用法，通过重要性调研评分确定临床问题。采用 Likert 5评分量表［5］对各问题进行重要性赋分，纳入共识讨论问题的标准为同时满足重要性评分均数>3.5、标准差与均数的比值（CV）<0.22和满分比>0.4。

对纳入共识讨论的问题进行PICO解构，查阅各国说明书具体用法、国内外COVID-19诊治指南，检索中国知网、PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science 和WanFang Data数据库的循证证据，检索时限为2019年1月至2023年1月。根据循证查询的结果，参照Micromedex的Thomson分级系统（附录）的有效性和证据级别标准对超说明书用法进行分级。

专家组根据上述循证评价结果以及中国国情和国际经验，参考EtD（Evidence to decision）工具，通过共识形成会议，讨论并投票形成推荐意见。在共识会议前，参照GRADE 网格（GRADE Grid）达成共识指南和Thomson分级系统推荐等级，确定共识推荐规则为：除「Indeterminate」（不明确）以外，任何一项级别选项的票数超过 50%，视为达成共识，直接以该项定为最终的推荐级别；此外，在推荐意见方向为「推荐」（含I、IIa、IIb）一侧票数总和>70%，亦视为达成共识，具体推荐等级取票数最多的级别为最终推荐级别，若票数相同，则取同票最低的级别作为最终推荐级别；其余情况视为未达成共识，推荐意见进入下一轮投票。

临床问题重要性调研共计回收35份问卷，回收率为100.00%，专家权威系数值（Cr）为0.86。10个问题均同时满足重要性评分均数>3.5、CV<0.22及满分比>0.4，纳入本共识讨论范围。

共识会议推荐意见投票共计回收34份问卷，回收率为97.14%， Cr值为0.84，形成10条推荐意见及其有效性等级、推荐等级和证据强度见表1。

二、推荐意见

（一）超说明书改变剂型给药

推荐1：Paxlovid说明书的给药方式为片剂需整片吞服，不可咀嚼、掰开或压碎。对于无法吞咽片剂的COVID-19患者，可将Paxlovid片溶解制成混悬液口服或经导管给药（有效性等级Ⅱa；证据强度C；推荐等级Ⅱa）。

循证证据：

1. 药代动力学：美国食品药品监督管理局（FDA）说明书［6］的药代动力学数据显示，奈玛特韦300 mg及利托那韦100 mg单剂量整片给药时，最大血药浓度为2.21 ng/ml，达峰时间为3.00 h，血药浓度-时间曲线下面积（AUC）为23.01 μg.h.ml^-1，半衰期为6.0 h。

2. Ⅰ期临床研究：一项加速随机、双盲、安慰剂对照的Ⅰ期临床研究［6］将奈玛特韦片与利托那韦片均制备成混悬液给药，结果显示，奈玛特韦250 mg及利托那韦100 mg单剂量混悬液给药时，最大血药浓度为2.88 ng/ml，达峰时间为2.75 h，AUC为28.22 μg.h/ml，半衰期为6.9 h。整片给药与溶解制成混悬液给药的药代动力学参数相似。但目前尚无直接比较两种给药方式的药代动力学参数的临床研究。

3. COVID-19指南：国内重症COVID-19推荐［4］，对于必须通过肠内饲管给药的患者，可以通过制备混悬剂后鼻饲给药。

推荐2：莫诺拉韦胶囊说明书的用法为口服。对于无法吞咽胶囊的COVID-19患者，可将莫诺拉韦胶囊制成分散液口服或经导管方式给药（有效性等级Ⅱa；证据强度C；推荐等级Ⅱa）。

循证证据：

1. 昆士兰卫生组织发布的莫诺拉韦处方指南［8］指出，一项Ⅱ期临床研究5例受试者接受了至少1次的鼻胃管或口胃管给药，结果显示莫诺拉韦口服给药的血药浓度与通过鼻胃管或口胃管给药的浓度在同一范围内，表明药代动力学没有差异。

2. 澳大利亚政府卫生部建议［9］：莫诺拉韦可溶于水。如果不能吞下莫诺拉韦胶囊，且替代治疗方法不可用或不合适，可按照以下操作方法制备口服或经鼻胃管或口胃管给药的分散液：（1）打开4颗胶囊，将内容物倒入杯中或注射器中，加入40 ml水，混合或搅拌3 min，制成分散液；（2）应在制备分散液后2 h内给药；（3）给药前搅拌1 min，再次混合分散液；（4）若采用胃管给药，需在给药前用5 ml水冲洗鼻胃管或口胃管，并且给药后用5 ml水冲洗2次。

推荐3：巴瑞替尼说明书的用法为片剂、口服给药。对于无法吞咽片剂的重型和危重型COVID-19患者，可将巴瑞替尼片剂溶解后口服或经导管给药（有效性等级Ⅰ；证据强度A；推荐等级Ⅰ）。

循证证据：

1. 中国台湾及国外药品说明书：中国台湾及美国FDA［10］药品说明书均指出，对于无法吞下整片药片的患者，可考虑以下给药方式：（1）口服分散：溶解水量为10 ml；（2）胃造瘘管：溶解水量为15 ml；（3）鼻胃管或口胃管：溶解水量为30 ml。三种方法的容器冲水量均为15 ml，并且具体剂量、频次同口服给药。片剂可以压碎以利分散。分散的片剂在水中稳定长达4 h。

2. 临床研究：一项随机、双盲、平行、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（COV-BARRIER）评价了巴瑞替尼联合标准治疗对成人住院COVID-19患者的有效性和安全性［11］，共纳入1 525例患者，764例接受巴瑞替尼治疗，其中30例患者因进展到需机械通气而接受巴瑞替尼压碎片鼻饲给药。结果显示，这30例患者的巴瑞替尼药代动力学数据与巴瑞替尼在其他人群（如Ⅰ期研究中的健康受试者、RA患者）一致。一项探索性、随机、安慰剂对照临床研究（COV-BARRIER亚组研究）评估了巴瑞替尼在需要有创机械通气或体外膜氧合（ECMO）的成人重症COVID-19患者中的有效性和安全性［12］。共纳入101例患者，其中51例接受巴瑞替尼+标准治疗，巴瑞替尼压碎后经鼻胃管给药（或在可行时进行口服）。结果显示，接受巴瑞替尼治疗的患者病死率低于安慰剂组。一项随机、双盲、双安慰剂对照临床试验比较了巴瑞替尼联合瑞德西韦与地塞米松联合瑞德西韦在预防住院COVID-19患者进展为机械通气或死亡的疗效［13］。共纳入1 010例患者，其中516例接受巴瑞替尼+瑞德西韦+安慰剂治疗，巴瑞替尼为口服或鼻胃管给药。结果显示，两组患者在第29天的无机械通气生存率相似，但地塞米松组不良事件、治疗相关不良事件和严重或危及生命的不良事件发生率较高。该研究证明巴瑞替尼经鼻胃管给药为可行的给药方式。一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验（ACTT-2）评估了巴瑞替尼联合瑞德西韦对成人住院COVID-19患者的疗效［14］。共纳入1 033例患者，其中515例接受巴瑞替尼+瑞德西韦治疗，巴瑞替尼为口服或鼻胃管给药。结果显示，巴瑞替尼联合瑞德西韦在缩短患者恢复时间和加速改善临床状况方面优于单用瑞德西韦，尤其是在接受高流量氧疗或无创通气的患者中，且联合用药组严重不良事件发生率较低。

3. COVID-19指南：WHO指南［2］建议，对于不能吞咽药片的患者，可将巴瑞替尼片剂碾碎，温开水溶解后经鼻胃管给药。

（二）超适应证/超剂量

推荐4：TCZ静脉输注的国内说明书适应证为类风湿关节炎（RA）、全身型幼年特发性关节炎及细胞因子释放综合征。TCZ静脉输注超适应证用药治疗重型和危重型COVID-19，可降低病死率、改善临床症状（有效性等级Ⅱa；证据强度B；推荐等级Ⅱa）。

循证证据：

1. 国外药品说明书：美国FDA及欧洲药品管理局（EMA）已批准TCZ静脉输注用于正在接受全身性激素治疗并需要氧疗、无创或有创机械通气或ECMO的住院成人COVID-19患者，推荐剂量为8 mg/kg，静脉输注，输注时间>60 min，每次输注剂量<800 mg。

2. 临床研究：一项随机、对照、开放性平台试验（RECOVERY研究）纳入4 116例伴缺氧和全身性炎症的住院COVID-19患者，分为TCZ联合标准治疗组2 022例，安慰剂加标准治疗组2 094例，结果使用TCZ可降低28 d病死率，并且在入组时未进行有创机械通气的患者中，TCZ可降低患者进展为有创机械通气或死亡的风险［15］。一项随机、双盲对照Ⅲ期临床试验（EMPACTA研究）纳入389例未接受机械通气的住院COVID-19患者，在接受标准治疗基础上，分为TCZ组249例、安慰剂组128例，结果TCZ可降低患者进展为机械通气或死亡的可能性，但未提高生存率［16］。一项全球多中心、随机、嵌入式多因素自适应平台（REMAP-CAP）研究纳入803例在重症监护病房（ICU）接受呼吸或循环支持的重症COVID-19患者，分为TCZ组353例、Sarilumab（IL-6受体抑制剂）组48例和对照组402例，结果显示TCZ可缩短患者呼吸和循环支持天数，且对所有次要结局均有效（包括90 d生存率、ICU住院时间、出院时间以及第14天时WHO临床改善量表）［17］。REMAP-CAP研究又进一步分析了4 107例COVID-19危重症患者180 d随访结果，发现与无免疫治疗对照组相比，IL-6受体抑制剂提高重症COVID-19患者6个月生存率的概率>99.9%［18］。

3. COVID-19指南：（1）WHO指南［2］推荐，重型和危重型 COVID-19 患者使用激素和IL-6受体抑制剂（TCZ或Sarilumab），可与巴瑞替尼联合。（2）NIH指南［3］建议，对于成人住院COVID-19患者，如需高流量鼻导管吸氧或无创通气或需机械通气或ECMO，可使用地塞米松联合TCZ静脉输注。（3）我国第十版方案［1］建议，对于重型、危重型且实验室检测IL-6水平明显升高者可试用TCZ，首剂4~8 mg/kg，推荐剂量400 mg，生理盐水稀释至100 ml，输注时间>1 h；首次用药疗效不佳者，可在首剂应用12 h后追加应用1次（剂量同前），累计给药次数最多2次，单次最大剂量<800 mg。（4）国内重症COVID-19推荐［4］，针对C反应蛋白（CRP）≥75 mg/L的重症患者（2~4 级），如无禁忌证，推荐入ICU的 24 h内或入普通病房的72 h内应用TCZ（8 mg/kg，1~2次，间隔12~24 h），最大剂量<800 mg/次。

4. 美国 IBM Micromedex数据库：有效性等级Ⅱa，证据强度B，推荐等级Ⅱa。

注意事项：临床使用TCZ时应注意其禁忌证。活动性肺结核患者禁用TCZ。另外，TCZ国内说明书和美国FDA说明书均不推荐中性粒细胞绝对计数<0.5×10⁹/L、血小板计数<50×10⁹/L的患者使用TCZ；国内说明书不推荐肝功能>5倍正常值上限（ULN）时使用TCZ。美国FDA说明书不推荐肝功能>10倍ULN的COVID-19患者起始使用TCZ。

推荐5：巴瑞替尼国内说明书适应证为中重度活动性RA。巴瑞替尼超适应证用药治疗重型和危重型COVID-19，可显著降低全因病死率，缩短恢复时间（有效性等级Ⅱa；证据强度B；推荐等级Ⅱa）。

循证证据：

1. 国外药品说明书：美国FDA已批准巴瑞替尼用于治疗需要辅助供氧、无创或有创机械通气或ECMO的成人COVID-19住院患者，剂量为4 mg，1次/d，共14 d或直到出院。

2. 临床研究：一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验（ACTT-2研究）纳入1 033例成人住院COVID-19患者，分为巴瑞替尼+瑞德西韦组515例，单用瑞德西韦对照组518例，结果显示，巴瑞替尼可缩短COVID-19患者尤其接受高流量氧疗或无创通气患者的恢复时间并加快临床症状的改善［14］。一项随机、双盲、安慰剂对照III 期试验（COV-BARRIER研究）纳入1 525 例有肺炎证据或活动性、症状性COVID-19但无需有创机械通气，并且至少有一个炎症标志物升高的住院COVID-19患者，其中764例患者加用巴瑞替尼治疗，结果显示巴瑞替尼可显著降低28d和60d全因病死率［19］。一项荟萃分析纳入8项临床研究，共8 156 例COVID-19患者，结果显示巴瑞替尼可使COVID-19住院患者相对死亡风险降低20%［20］。

3. COVID-19指南：（1）2022年9月更新的WHO指南［2］推荐，重型和危重型COVID-19患者可联合使用激素、IL-6受体抑制剂和巴瑞替尼。（2）NIH指南［3］建议，对于成人COVID-19的住院患者，如需高流量鼻导管吸氧或无创通气，或需机械通气或ECMO，可使用地塞米松联合口服巴瑞替尼。（3）国内重症COVID-19推荐［4］建议，针对重症患者（2~3级），如无禁忌证，推荐应用JAK抑制剂治疗，巴瑞替尼4 mg/d应用14 d。

4. 美国 IBM Micromedex数据库：有效性等级Ⅱa，证据强度B，推荐等级Ⅱb。

推荐6：TCZ皮下剂型国内适应证为对改善病情抗风湿药物治疗应答不足的中到重度活动性RA的成人患者。当TCZ静脉注射制剂不可及并且巴瑞替尼也不适用时，皮下注射TCZ可用于治疗重型和危重型COVID-19（有效性等级Ⅱa；证据强度B；推荐等级Ⅱa）。

循证证据：

一项多中心、前瞻性、开放、非对照的临床试验评价了TCZ皮下注射治疗重型或危重型COVID-19患者的疗效。若患者体重<100 kg，TCZ皮下注射324 mg；若体重>100 kg，则TCZ皮下注射486 mg，可根据患者情况决定是否需要皮下注射第2次，第2次剂量为162 mg；患者均同时接受标准治疗。结果126例患者体温、血氧饱和度和呼吸频率显著改善，并且可能降低死亡风险，特别是在呼吸衰竭的早期阶段使用，未报告与皮下注射TCZ相关的严重不良事件［21］。

一项多中心、前瞻性、单臂临床研究评价了TCZ治疗重度COVID-19疗效，63例患者中29例因药物可及性而接受皮下注射TCZ治疗。结果显示，TCZ静脉给药与皮下给药组之间的病死率差异无统计学意义（P=0.86），未报告与TCZ相关的中重度不良事件［22］。

一项回顾性、观察性队列研究纳入544例重症COVID-19住院患者，所有患者均接受标准治疗，其中179例患者额外接受TCZ治疗（包括91例由于TCZ静脉注射制剂不可及而接受皮下注射TCZ治疗的患者），研究主要终点为死亡或机械通气复合事件。结果显示，TCZ可降低有创机械通气或死亡风险（P=0.020），并且与接受TCZ静脉输注+标准治疗的患者相比，TCZ皮下注射+标准治疗患者的复合终点差异无统计学意义（P=0.64）［23］。

推荐7：目前国内已经上市的JAK抑制剂除巴瑞替尼外，还有托法替布、乌帕替尼、阿布昔替尼、芦可替尼，并且托法替布还有多种国内仿制药，价格低廉。在TCZ和巴瑞替尼均不可及的情况下，可以考虑使用托法替布（10 mg，2次/d）治疗重型和危重型COVID-19（有效性等级Ⅱa；证据强度B；推荐等级IIa）。

托法替布国内说明书适应证为RA、强直性脊柱炎和银屑病关节炎，剂量为5 mg，2次/d。托法替布超适应证、超剂量用药治疗重症COVID-19的循证证据：

1. 临床研究：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（STOP-COVID研究）纳入289例未接受无创或有创通气治疗的成人住院COVID-19患者，结果显示，托法替布可降低患者28 d死亡或呼吸衰竭的发生率［24］。一项随机、对照、开放标签临床研究纳入100例轻到中度COVID-19患者，结果显示，托法替布有助于减少患者的过度炎症反应［25］。一项多中心、开放标签、随机对照临床试验研究早期服用托法替布对轻~中度住院COVID-19患者的疗效，共纳入116例患者，在住院24 h内随机分配至仅接受标准疗法或联合托法替布治疗，结果显示，早期服用托法替布可降低患者进展为呼吸衰竭和机械通气的风险［26］。

2. COVID-19指南：（1）NIH指南［3］推荐巴瑞替尼或托法替布联合地塞米松用于治疗有炎症证据或氧疗需求增加的COVID-19住院患者；推荐剂量为10 mg，2次/d，持续14 d或直到出院。（2）WHO指南［2］有条件反对托法替布治疗重型和危重型COVID-19患者，仅当IL-6受体抑制剂和巴瑞替尼均不可及的情况下可考虑使用。

3. 美国 IBM Micromedex数据库：有效性等级Ⅱa，证据强度B，推荐等级Ⅱb。

注意事项：临床使用托法替布时应注意血栓形成风险。另外，托法替布国内说明书不推荐重度肝功能损伤的患者使用，也不推荐血红蛋白值<90 g/L、淋巴细胞绝对计数<0.5×10⁹/L、中性粒细胞绝对计数<1×10⁹/L的患者使用。

乌帕替尼和阿布昔替尼均为JAK1抑制剂，其中乌帕替尼国内获批适应证为特应性皮炎、RA和银屑病关节炎，阿布昔替尼国内获批适应证为特应性皮炎。检索文献均未发现乌帕替尼和阿布昔替尼治疗COVID-19的相关报道。

芦可替尼是JAK1和JAK2抑制剂，国内获批适应证为中危或高危的原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化的成人患者，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（RUXCOVID研究）纳入432例住院但未接受机械通气或ICU治疗的COVID-19患者，主要终点是第29 d死亡、呼吸衰竭（有创通气）或转ICU的复合终点，结果芦可替尼（5 mg，2次/d）在总体研究人群中未显示获益［27］。另一项RUXCOVID-DEVENT研究纳入211例需要机械通气的COVID-19相关急性呼吸窘迫综合征患者，主要终点是28 d病死率，结果芦可替尼组的28 d病死率和安慰剂组差异无统计学意义［28］。国内一项随机对照临床研究，纳入41例重症COVID-19感染患者，主要疗效终点是临床改善情况（改善时间及CT改善率），结果改善时间无统计学意义，但芦可替尼组治疗第14 d的CT改善明显高于对照组（90% vs 61.5%）［29］。目前国内外COVID-19指南仅WHO指南提到芦可替尼，并且强调「有条件反对使用托法替布、芦可替尼治疗重型和危重型COVID-19患者，仅当IL-6受体抑制剂（TCZ或Sarilumab）和巴瑞替尼均不可及的情况下可考虑使用」［2］。考虑芦可替尼循证证据不足，并且国内托法替布有多种仿制药，价格低廉，故本共识未推荐芦可替尼超适应证用药治疗重症COVID-19。

推荐8：地塞米松在国内已获批用于治疗严重感染，氢化泼尼松在国内也已获批用于抢救危重中毒性感染，两者治疗COVID-19不属于超说明书用药范畴；而甲泼尼龙、泼尼松在国内获批的适应证主要为过敏性与自身免疫性炎症性疾病。甲泼尼龙、泼尼松超适应证用药治疗重型和危重型COVID-19，可降低全因病死率（有效性等级IIa；证据强度B；推荐等级I）。

循证证据：

1. 临床研究：一项荟萃分析纳入7项随机临床试验，共678例COVID-19患者使用了地塞米松、氢化泼尼松或甲泼尼龙治疗，结果显示，全身激素治疗可降低28 d全因病死率［30］。一项随机、双盲、安慰剂对照的IIb 期临床试验（METCOVID研究）纳入416例住院 COVID-19 患者，194例患者接受甲泼尼龙短疗程治疗（0.5 mg/kg，2次/d，共5 d），199 例患者为安慰剂组，主要终点为 28 d病死率，结果显示，甲泼尼龙尽管未降低总人群的病死率，但亚组分析显示可降低60岁以上患者的28 d病死率［31］。一项小样本、多中心、开放标签、随机对照临床试验（GLUCOCOVID研究）纳入64例使用氧疗但无机械通气的COVID-19患者，所有患者均接受当地标准治疗，其中35例患者加用静脉甲泼尼龙（40 mg/d，共3 d，随后20 mg/d，共3 d），主要终点为死亡、入住ICU或需要无创通气的复合结局，结果显示甲泼尼龙组病死率较低且ICU入住时间较短［32］。一项多中心观察性研究纳入891例需要吸氧但无机械通气的COVID-19成人患者，其中203例使用泼尼松治疗，结果显示，对于需氧≥3 L/min或CRP≥100 mg/L的COVID-19患者，泼尼松可降低第28天插管或死亡风险［33］。

2. COVID-19指南：（1）WHO指南［2］强烈推荐重型和危重型COVID-19患者使用全身性激素治疗，其中地塞米松（6 mg/d）为主要推荐用药，其他等效剂量的激素为可接受的替代方案，包括甲泼尼龙（32 mg/d）、泼尼松（40 mg/d）和氢化泼尼松（150 mg/d），一般疗程不超过10 d。（2）NIH指南［3］建议地塞米松用于治疗需要辅助供氧、无创或有创机械通气或ECMO的住院成人COVID-19患者；若地塞米松不可及，可使用其他等效剂量的激素替代，包括甲泼尼龙、泼尼松和氢化泼尼松。（3）我国第十版方案［1］建议，对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的重型和危重型病例，酌情短期内（不超过10 d）使用激素，建议地塞米松5 mg/d或甲泼尼龙40 mg/d，避免长时间、大剂量使用激素，以减少不良反应。（4）国内重症COVID-19推荐［4］，针对重症患者，推荐全身应用激素治疗，可选地塞米松5~10 mg/d或甲泼尼松40~80 mg/d，应用7~10 d，年龄>70岁的患者激素临床获益有限，需严格监测其不良反应。

注意事项：全身激素治疗应严格掌握用药指征、剂量和疗程，用药期间注意观察患者精神状况，监测血常规、肝肾功能、血电解质、血糖和出凝血功能等，注意防治感染和药物相互作用，对于合并病情控制不佳的糖尿病或高血压、活动性消化道出血或既往长期口服激素治疗的患者，应结合相应专科会诊意见调整治疗方案。值得关注的是，国内临床尤其是基层医院可能存在激素使用指征把握不严、剂量过大及使用时间过长等问题，可能会影响病毒清除，导致新冠病毒核酸或抗原转阴时间延长，以及继发多重细菌感染的风险。

（三）超适用人群

推荐9：TCZ注射液静脉剂型和皮下剂型的国内说明书提到「轻度肾功能损伤患者无需调整剂量，尚未在中度至重度肾功能损伤患者中研究TCZ的用药情况」。合并中重度肾功能不全的重型和危重型COVID-19患者可以使用TCZ，并且不需要调整剂量（有效性等级IIa；证据强度C；推荐等级Ⅱa）。

循证证据：

1. 国外药品说明书：美国FDA说明书中提到「TCZ在轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量，尚未在重度肾功能损害患者中进行研究」［34］。

2. 临床研究：TCZ不通过肾脏代谢，理论上合并肾功能不全的患者不需要调整剂量［35］，但目前对于合并中重度肾功能不全的COVID-19患者临床数据极少。一例肝移植术后合并终末期肾病血液透析的COVID-19患者静脉使用TCZ 800 mg（9 mg/kg）后发热和炎症指标明显好转［36］。

3. COVID-19指南：国内重症COVID-19推荐［4］中重度肾功能不全的患者无需调整剂量，剂量为8 mg/kg，静脉给药，输注时间>1 h，单次剂量不超过800 mg；如果未改善或恶化，可重复给药1次。

推荐10：巴瑞替尼国内说明书不推荐在肌酐清除率<30 ml/min的患者中使用，但重度肾功能不全［估算的肾小球滤过率（eGFR）为15~30 ml.min^-1·1.73m^-2］的重型和危重型COVID-19患者可考虑使用巴瑞替尼2 mg隔天1次或1 mg，1次/d（有效性等级IIa；证据强度C；推荐等级IIa）。

循证证据：

1. 国外药品说明书：美国FDA说明书不建议eGFR<15 ml.min^-1·1.73m^-2的正在透析、合并急性肾损伤或终末期肾病的COVID-19患者使用巴瑞替尼，但eGFR在15~30 ml.min^-1·1.73m^-2的COVID-19患者可使用巴瑞替尼1 mg 1次/d ［10］。日本说明书建议eGFR在15~30 ml.min^-1·1.73m^-2的COVID-19患者使用巴瑞替尼剂量为2 mg隔天1次。

2. 临床研究：巴瑞替尼主要经肾脏清除，肾功能可影响巴瑞替尼的暴露。美国FDA说明书有关巴瑞替尼在不同肾功能受试者中的暴露的描述如下［10］：与肾功能正常的健康受试者相比，各肾功能损伤组受试者的巴瑞替尼暴露（AUC）的标准化剂量几何平均比值：轻度肾损伤组为1.41，中度肾损伤组为2.22，重度肾损伤组为4.05，终末期肾病血液透析组为2.41。未见合并重度肾功能不全的COVID-19患者使用巴瑞替尼的相关研究报道。

3. COVID-19指南：NIH指南［3］推荐eGFR在15~30 ml.min^-1·1.73m^-2的COVID-19患者使用巴瑞替尼1 mg 1次/d治疗。

注意事项：临床使用巴瑞替尼时应注意血栓形成风险。另外，巴瑞替尼国内说明书不推荐重度肝功能损伤的患者使用，也不推荐血红蛋白值<80 g/L、淋巴细胞绝对计数<0.5×10⁹/L、中性粒细胞绝对计数<1×10⁹/L的患者使用。但COVID-19指南对相关血细胞计数的要求放松，美国FDA说明书和国内重症COVID-19推荐［4］不建议淋巴细胞绝对计数<0.2 × 10⁹/L、中性粒细胞绝对计数<0.5× 10⁹/L的COVID-19患者使用巴瑞替尼。

综上，COVID-19的治疗是目前全球热点，本共识为临床超说明书用药治疗COVID-19提供了参考。由于时间仓促，本共识收集的循证证据可能不全面，也未能覆盖全部内容，尤其是未涉及儿童COVID-19超说明书用药治疗。

随着新冠病毒不断变异，不同病毒株的致病力和传播性不同，导致COVID-19的临床表现和预后不同，部分治疗方案和药物也在不断调整。比如Bamlanivimab（LY-Cov555）于2020年11月获美国FDA紧急使用授权，用于治疗近期确诊的12岁以上成人和儿童高风险的轻~中度COVID-19患者；但2022年11月30日FDA宣布不再授予紧急授权，因为该抗体对两种奥密克戎亚突变株BQ.1和BQ.1.1失去了治疗效力。另一方面，随着COVID-19治疗的新药快速研发和老药新获批COVID-19适应证，国内外COVID-19指南和药品说明书不断更新，因此一线临床医务人员必须关注最新版的指南，尤其是关注指南修订和更新的内容。展望未来，我们任重道远。

共识制定专家组

顾问：钟南山（广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 呼吸疾病国家重点实验室 广州呼吸健康研究院呼吸与危重症医学科）、瞿介明（上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科）、陈荣昌（深圳市人民医院呼吸与危重症医学科 深圳市呼吸疾病研究所）、王明贵（复旦大学附属华山医院抗生素研究所）、卓超（广州医科大学附属第一医院感染科 国家呼吸医学中心 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心）

组长：戴冽，伍俊妍，程璘令，范红

副组长：张清玲，关伟杰，江山平，王一民，张静，朱迎钢，周敏

专家组成员（以姓氏拼音排序）

呼吸与危重症医学：程璘令、关伟杰、刘晓青、叶枫、张清玲（广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 呼吸疾病国家重点实验室 广州呼吸健康研究院呼吸与危重症医学科），范红、王刚（四川大学华西医院），江山平（中山大学孙逸仙纪念医院），李满祥（西安交通大学第一附属医院），上官红（山东大学齐鲁医院），王一民（中日友好医院呼吸中心 国家呼吸病临床研究中心），张静（复旦大学附属中山医院），张剑青（昆明医科大学第一附属医院），周敏（上海交通大学医学院附属瑞金医院），朱迎钢（复旦大学附属华东医院）

风湿病学：戴冽（中山大学孙逸仙纪念医院），李鸿斌（内蒙古医科大学附属医院），武丽君（新疆维吾尔自治区人民医院），徐沪济（海军军医大学长征医院），张莉芸（山西医学科学院山西白求恩医院），张缪佳（南京医科大学第一附属医院），张志毅（哈尔滨医科大学附属第一医院）

方法学：靳英辉（武汉大学中南医院循证与转化医学中心 武汉大学循证与转化医学中心）

药学：陈艳芳（广州医科大学附属第八医院），陈孝（中山大学附属第一医院），李娟（华中科技大学同济医学院附属同济医院），伍俊妍（中山大学孙逸仙纪念医院），王卓［海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）］，翟所迪（北京大学第三医院），左笑丛（中南大学湘雅三医院），郑志华（广东省药学会）

重症医学：何斌（上海交通大学附属胸科医院），彭志勇（武汉大学中南医院）

肾脏病学：胡伟新（东部战区总医院）、李贵森（四川省人民医院）

急诊医学：余涛（中山大学孙逸仙纪念医院）

秘书处：陈乐锋、欧阳志明（中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科），彭玲玲、王扶桑、赵文霞（中山大学孙逸仙纪念医院药学部）

参考文献（略）

附录 Micromedex的Thomson分级系统

作者：新型冠状病毒感染主要治疗药物超说明书应用专家共识编写组 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 国家呼吸医学中心；

通信作者：程璘令，广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 呼吸疾病国家重点实验室 广州呼吸健康研究院呼吸与危重症医学科；伍俊妍，中山大学孙逸仙纪念医院药学部；戴冽，中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科

引用本文: 新型冠状病毒感染主要治疗药物超说明书应用专家共识编写组, 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心, 国家呼吸医学中心. 新型冠状病毒感染主要治疗药物超说明书应用专家共识 [J/OL] . 中华结核和呼吸杂志, 2023,46：网络预发表. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230127-00038.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」（ID：cmjlung）

原链接戳：【诊疗方案】新型冠状病毒感染主要治疗药物超说明书应用专家共识

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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