「蓝梅」，亦即淋巴管肌瘤病（LAM）是一种低度恶性肿瘤，造成进行性呼吸困难或气胸。胸部CT上大小不一、圆形的肺囊泡是其标志性征象，颇具识别性（图1）。患者主要由呼吸科医生随访，并常在胸外、泌外、淋巴外科等兄弟科室的协助下进行长期、综合管理。

图1.淋巴管肌瘤病的胸部CT表现。双肺多发薄壁囊泡，大小、分布相对均匀。

LAM与基因

LAM是一种基因病。1998年，科学家首次发现LAM发病源自TSC2基因的体细胞突变。24年来，随着基因测序技术的不停迭代，从最早的Sanger法到杂合性丢失（LOH），从对组织进行DNA整体（Bulk）提取再二代测序到目前最时髦的单细胞测序，研究者从未停止对LAM突变背景的探索。多样的方法产生繁多的数据。然而，二代测序（NGS）仍是眼下最普及、最有希望推广应用于临床实践的测序技术。

仍未被解答的问题有：

1.经支气管镜肺活检标本用于测序的可行性；

2.得到测序结果后如何反哺临床实践？

这两个问题是LAM基因学研究转化到临床实践的关键：以往测序使用的都是手术标本，支气管镜（TBLB）获取的标本缺乏测序数据。因此必须证明更微创的TBLB标本也能用于测序；其次，必须确保临床医生既能送检测序，也有数据去支持他们作出对检查结果究竟具有什么临床含义的合理解读。

LAM患者TBLB测序阳性率如何？

为回答以上问题，我们从北京协和医院的LAM门诊连续性招募了符合临床诊断标准的22位患者。其中10位接受了微创的TBLB活检，另外12位则有手术活检史（共计13个标本）。除了常规采集的临床资料外，对以上受试者的活检标本均进行了二代基因测序，获取常见肿瘤驱动基因的突变情况。

理论上，所有散发型LAM均应携带TSC2基因的异常突变。但实际应用中，受取样偏差、肿瘤细胞丰度、检测技术灵敏度等多方面因素影响，二代测序技术应用于LAM时，历史上TSC2突变检出率是60-80%。在这项研究中，我们共测得20个TSC2突变，这些突变无一重复，标志着LAM的致病TSC2突变异质性很高（图2）。

图2.TSC2基因变异位点

更有趣的是，TBLB标本的TSC2突变阳性率是70%（7/10），而所有手术标本（包括肺、肾、腹膜后肿物等）的检出率则为69.2%（9/13）。这一发现为回答上述第一个问题提供了初步回答：TBLB标本用于LAM基因测序可能具备可行性。

TSC2基因变异与临床表型

在突变与表型的相关性研究中，为了扩大样本量，我们检索了数据库中所有LAM测序研究，将已发表的文章中同时提供了临床与突变数据的资料整合在一起。数据检验发现文献中的患者群体与本研究的受试者的人群、病例特点具有可比性。

最终，共67位符合条件的散发型LAM患者的数据被纳入研究。分析发现，经二代测序测到TSC2突变的个体临床症状比测不到TSC2突变的群体更重，具体表现为更短的6分钟步行距离（464米 vs 564米, *p<0.05）、更高概率测得VEGF-D＞800 pg/mL（77.8% vs 50%, *p<0.05）、以及更低的DLCO（54% vs 72%, p=0.06）。

非TSC2基因变异与LAM临床

除以上发现外，研究中也发现了非TSC2的其它肿瘤驱动基因的突变（图3）。其中令人期待的是，我们在四位受试者中发现了突变内容完全一致的VEZF1突变。回顾性地观察她们的临床表现后，我们意识到这一新发现的基因或许代表了一组气胸发病率高、但具有更轻微的呼吸困难与肺功能降低的患者。

图3.LAM患者TSC2基因变异与常见非TSC2肿瘤驱动基因变异分布。

初窥所得

受限于横断面研究的特性，我们暂时只能得知：测得突变者病情可能更重、携带无义突变的个体有更高的气胸发病率，但这一结论并不能推广到对未来病情发展的预测上。因此在将来仍需更深入的前瞻性实验来进一步验证。

与此同时，支气管镜标本用于测序的前景值得期待。我们盼望基因检测能在不远的未来，用更微创的方式为更多的「蓝梅」患者提供更多个性化的信息，更精准和个体化的管理方案。

以上结果发表于期刊BMJ Pulmonary Medicine

原文链接：

https://bmcpulmmed.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12890-022-02154-0

作者：黄健男，美国南达科达州大学内科住院医师，2021年毕业于北京协和医学院，于徐凯峰/田欣伦课题组完成多项研究

审核：田欣伦教授 北京协和医院呼吸与危重症医学科 主任医师

本文转载自公众号「帅府园论坛」（ID：shuaifuyuanluntan）

原链接戳：“蓝梅”基因：既要能测，也要能读

本文完

责编：Jerry