引言

该病例是1例「一过性大量心包积液、反复咯血」的老年男性，心包穿刺为血性心包积液，在感染、肿瘤及免疫方面病因筛查为阴性，引流后多次复查心超提示少量心包积液，患者咯血进行性加重，肺CT提示双肺团片影、树芽征较前加重，肺穿刺活检未查见肿瘤证据，症状及影像学逐渐加重……对于此病例，血液学检查在感染、肿瘤、免疫方面筛查均为阴性，肺穿刺活检仍未查见肿瘤证据，到底是何原因？我们分析的重点依然是致病元凶的隐匿处，并且分析从该案例中可获得哪些经验？总结出什么教训？

1年前肺CT无异常，亚急性起病，大量血性心包积液，引流后多次复查心超提示少量心包积液，1月前出现咯血，肺CT提示树芽征……

这是一名66岁的男性患者，主诉「胸闷憋气2月，间断咯血1月」于2021年12月16日收入山东大学齐鲁医院呼吸与危重症医学科住院部。患者既往体健，此次入院的2个月前无明显诱因出现活动后胸闷憋气，无发热、胸痛、咳嗽、咳痰，无咯血、喘息，于当地医院就诊，行胸部CT示：大量心包积液，双侧胸腔积液。予以心包穿刺引流，血性，共引流2500ml，ADA 20.5U/L、LDH 1086U/L ,送检病理，未查见肿瘤细胞。胸腔穿刺引流，淡黄色，共引流2300ml，渗出液，送检病理，未查见肿瘤细胞。完善风湿系列、ANCA、TSPOT、肿瘤标志物均阴性。后患者症状缓解后出院。

由于首次就诊病因不明确，患者又来到协和医院门诊就诊，完善IgG4、CK、甲状腺功能、尿常规、肝肾功均阴性，无特殊治疗。期间，当地医院门诊复查心脏超声2次，均提示少量心包积液。

入住我院的1个月前，患者出现咯血，鲜红色，偶有血块，量约20-30ml/日，再次于当地医院住院诊治，行胸部CT提示：双肺多发结节，树芽征，双侧少量胸腔积液。予以哌拉西林他唑巴坦联合左氧氟沙星抗感染治疗1周，咯血进行性加重，为求进一步诊治，于我院门诊就诊。

完善肺动脉CTA提示：右肺下叶背段肺动脉分支内小充盈缺损。肺栓塞？冠脉CTA提示：冠状动脉粥样并管腔不同程度狭窄。门诊以「双肺弥漫性病变、心包积液」收入我科。

患者既往糖尿病病史20余年，长期服用「二甲双胍、消渴丸」降糖，未规律监测血糖；家族史及个人史无特殊。

入院体格检查：T:36.5℃ P:84次/分 R:20次/分 BP:112/69mmHg。患者入院时神志清晰，精神尚可，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心律齐，各瓣膜未闻及病理性杂音，双下肢无水肿。

结合患者家属手中的资料及出院记录，总结如下：

感染方面：白细胞、中性粒细胞计数、CRP、PCT（-）、痰培养（-）、TSPOT(-)、G、GM（-）

肿瘤方面：肿瘤标志物（-）

免疫方面：风湿系列、ANCA、IgG4（-）

其他：Hb 120g/L 肝肾功（-）、心梗指标及BNP（-）、甲功（-）、CK（-）大便常规、尿常规（-）

心超结果：EF 58%,心包大量积液；

肺CT：心包及胸腔穿刺引流后复查肺CT影像，提示双肺多发小结节，双侧少量胸腔积液，少量心包积液。

因咯血进行性加重，我院门诊完善冠脉CTA提示：冠状动脉粥样硬化并管腔不同程度的狭窄；肺动脉CTA：右肺下叶背段肺动脉分支内小充盈缺损，可疑肺栓塞。

入院初步诊断

1.双肺阴影性质待查

2.心包积液

3.2型糖尿病

4.肺栓塞？

反复追问接触史，患者并无接触特殊烟雾及气体情况……病因主要考虑从感染、免疫、肿瘤三方面入手

患者入院后复查胸部CT，提示：双肺弥漫性树芽征，较前CT明显加重，左侧少量胸腔积液，少量心包积液。

总结病例特点：

1、老年男性，糖尿病病史，亚急性起病；

2、一般状态良好，但影像学表现重；

3、大量心包、胸腔积液，感染、肿瘤、免疫方面均无证据支持。

结合以上治疗，病因鉴别方面，血液学检查及病理无相关证据，因此我们从影像学上进一步病因鉴别诊断。患者肺CT提示双肺弥漫性树芽征。正常情况下细支气管在CT不显影，由于各种原因导致的细支气管的扩张或阻塞从而形成CT上的小叶中央结节及分支状阴影，因与树芽相似，故称之为树芽征。我们知道，树芽征最常见于外周气道疾病和外周肺血管疾病。外周气道疾病又分为：感染、先天性疾病、特发性疾病闭塞性、吸入有毒烟雾和气体、免疫性疾病。其中：感染可由细菌、真菌、病毒感染导致。细菌感染有结核分枝杆菌、鸟-胞内复合体、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌；真菌感染主要为曲霉；病毒感染有巨细胞病毒、呼吸道合胞病毒。先天性疾病有囊性纤维化、细胞核抗原综合征。特发性疾病闭塞性有细支气管炎、弥漫性泛细支气管炎。而免疫性疾病，可分为：过敏性支气管肺曲菌病、结缔组织疾病、类风湿性关节炎、干燥综合征。外周肺血管疾病主要为肿瘤，比如胃癌、乳腺癌、尤文肉瘤、肾癌。

结合患者具体情况，咯血，无咳嗽、咳痰，无胸闷憋气等呼吸道症状，以及既往肺查体CT未见异常，不支持特发性气道疾病及先天性疾病。反复追问接触史，无接触特殊烟雾及气体情况，因此病因主要考虑以下方面：

感染方面：急性感染以病毒、细菌（金葡、流血嗜血杆菌），慢性感染以TB、TNM、真菌为主。

免疫方面：血管炎、Goodpasuture、CTD、抗磷脂抗体综合征

肿瘤方面：血管内转移（胃癌、肾癌、乳腺癌、尤文肉瘤）

开始从这三方面寻迹追踪。感染方面：症状上，患者咯血，鲜红色，每天20-30口，每次2ml，活动后胸闷憋气，可爬2层楼，无咳嗽，无发热，无胸痛。查体：双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。心腹查体无阳性体征。感染指标 白细胞、C-反应蛋白、降钙素原阴性，TSPOT、G、GM阴性。考虑有无少见菌感染，进一步完善支气管镜检查，镜下可见各级支气管粘膜充血，未见新生物，予以支气管镜肺泡灌洗，血性肺泡灌洗液，送检高通量基因测序，mNGS结果回示多种呼吸道常见菌，未查见NTM、结核、真菌等特殊菌感染。

患者无咳嗽、咳痰、发热等感染症状及肺查体阴性，感染指标阴性，外院反复抗感染治疗无效。考虑NGS结果回示的这些病原体非致病菌。患者一般情况良好，复查胸部CT较前进行性加重，既往查体阴性；综合以上，考虑感染暂不支持。

接下来，我们进行了免疫方面的筛查。再次复查风湿系列、ANCA阴性，完善抗肾小球基底膜抗体、抗磷脂抗体均阴性，风湿方面也是无阳性生化指标支持。最后再次查找肿瘤方面证据：建议完善肿瘤标志物、头腹部CT、心超、PET-CT、肺穿刺活检，患者家属因个人等原因多次拒绝PET-CT检查。复查了肿瘤标志物提示角蛋白19升高。头腹部CT未见明显占位，追问病史，患者1年前外院查体胃肠镜未见明显异常。心超提示射血分数正常，少量心包积液，二、三瓣膜反流。行CT引导下肺穿刺活检，病理结果提示肺泡腔内可见吞噬含铁血黄素的巨噬细胞，并见出血，个别肺泡腔内查见粉染物。送检协和病理科进一步会诊，无肿瘤相关证据。

至此，我们也陷入了困惑，谁才是致病元凶？指标阴性的免疫系统疾病，隐匿肿瘤还是少见菌感染？

肺功能提示肺弥散功能增大，结合病理结构提示吞噬含铁血黄素的巨噬细胞……最终考虑哪种疾病？病理能否「一锤定音」？

重新梳理，循迹追踪，患者咯血症状进行性加重，血性肺泡灌洗液，甚至1个月内因咯血出现中度的贫血，肺功能提示肺弥散功能增大，结合病理结构提示吞噬含铁血黄素的巨噬细胞。综合以上，我们考虑弥漫性肺泡出血综合征。

弥漫性肺出血综合征是由于小动脉、小静脉的肺泡隔（肺泡壁，即间质）毛细血管的损伤或炎症导致肺泡-毛细血管基底膜破裂，从而使血液进入肺泡腔。常见的病因考虑风湿免疫性疾病 血管炎、Goodpasture病、感染、左室舒张末期压力升高、出血性疾病、抗凝、一些药物、特发性毛细血管炎。临床症状无特异性，表现为咳嗽、咯血、发热和呼吸困难；查体非特殊。

影像学方面：最常显示新发斑片状或弥漫性阴影；

实验 室检查： Hb进行性下降，余无特异。

诊断标准示患者咯血症状、胸片提示弥漫性阴影、气体交换异常、一氧化碳弥散量指标升高； 连续支气管镜肺泡灌洗液发现灌洗液血性程度不断加重； 病理找到含铁血黄素的巨噬细胞。

治疗方面： 治疗原发病，停用可能导致的药物、停止暴露、抗感染、纠正过度抗凝，激素联合免疫抑制剂。

患者既往大量心包积液病史，引流后多次超声未见增多。关于心包积液病因方面有以下方面：感染、肿瘤、风湿免疫性疾病、心脏损伤后综合征、放射损伤、药物等。

根据患者病史及检验检查结果，感染指标阴性，感染证据不足，肿瘤病理证据阴性，既往无心脏病史，无化疗病史，无特殊药物及毒素使用情况。患者大量血性心包积液，引流后未再出现，一过性心包积液不符合恶性心包积液易复发特点，风湿性疾病目前虽无生化指标支持，结合双肺弥漫性渗出，不排除指标阴性的风湿系统疾病导致多系统疾病。

综合以上情况，元凶首先考虑指标阴性的免疫疾病。与患者家属充分沟通病情后，予以激素联合环磷酰胺治疗。令人欣喜的是，治疗2周后，患者咯血症状明显好转，贫血较前改善，复查胸部CT较前消长，胸水较前吸收。然而，治疗2月后复查胸部CT，双肺病变较前进展，让大家的心情再次跌入谷底，百思不得其解。

重整旗鼓，多科会诊，联合追凶。影像科在隐蔽处发现蛛丝马迹，既往增强CT发现右心房的外缘充盈缺孙，多个CT对比右心房外缘切迹突出，考虑不排除心脏肿瘤可能，心超室多切面筛查在右房壁外侧有个偏低的回声区。那元凶是谁？心脏肿瘤？

反复与患者家属沟通病情，为了进一步明确心脏占位及肺内病变情况，行PET-CT检查，结果回示：1、右心房团片状代谢增高，2、两肺弥漫斑、斑片，代谢高，符合炎性、出血，但肺腺癌不除外。

有了上述检查结果，并与患者家属充分交待这种高难度手术的风险性后，心外科老师最终将真凶缉拿归案，成功完成心脏肿瘤姑息切除术+肺活检术。

最终病理科一锤定音，真相水落石出。心脏血管肉瘤，肺内病变为心脏血管肉瘤肺转移。

免疫组化：ERG(+)、 CD31(+)、 CD34(+)、 SMA(部分+)；CKpan (-) 、 EMA (-) 、 CK8/18 (-) 、 CK5/6 (-) 、 Calretinin (-) 、 TTF-1 (-) 、 NapsinA (-) 、 P40 (-) 、TFE3 (-) 、 Desmin (-) 、 MyoD1 (-) 、 Myogenin (-) 、Caldesmon (-) 、 TLE-1 (-) ；Ki-67(+，热点区约70%)

术后化疗科会诊，建议行全身化疗，患者家属拒绝。随访患者于确诊后2月去世。截止到此，明确诊断给了患者及家属一个交代，但对于这个病例仍存有几个疑惑：

1、结合PET-CT及术中表现，考虑恶性心包积液，为什么多次病理学阴性？

2、恶性心包积液易反复出现，为什么患者却是一过性大量心包积液？

3、患者右心房肿瘤，为什么多次超声心动图阴性？

4、患者肺内病变为心脏血管肉瘤肺转移，为什么早期激素及免疫抑制剂有效？

带着上述疑惑进行文献复习。心脏血管肉瘤：是一种罕见的内皮细胞肿瘤，心脏肿瘤的发病率为0.001~0.03%，这些肿瘤中绝大多数是良性的，只有大约四分之一是恶性的。尽管其罕见，心脏血管肉瘤占恶性心脏肿瘤的三分之一。多见于40-60岁，男性多见。[1]

临床表现取决于肿瘤所处的位置、大小、生长速度。呼吸困难是最常见的症状，其次是胸痛、咳嗽、咯血、血栓事件和发热。由于症状的不特异性和肿瘤的位置，约66%至89%的患者在诊断时存在转移（血源性播散），最常转移至肺部，其他包括淋巴结、肝、脑、肠、脾、肾上腺、皮肤等，引起相应的症状。[2]

大多数血管肉瘤被认为起源于血管内皮，并通过血液扩散到肺，最终侵蚀和阻塞肺血管，其结果是肺循环中的高压和肺小血管的破坏，表现为弥漫性肺泡出血，而类固醇治疗会导致血管炎症反应的暂时减少，从而导致血管通透性的降低，从而改善症状。[3]

Glancy等在尸检中回顾了31例心脏血管肉瘤，发现其中13例心包间隙被肿瘤清除；在Janiganet的报道中，43例中有20例存在肿瘤引起的心包闭塞。[2, 4]结合术中心包肿瘤明显浸润导致心包腔明显减少，这可能导致一过性大量心包积液原因。

ME等人发现恶性心包积液中13-24%未查见肿瘤细胞，[5]强调对反复病理细胞学阴性的心包积液仍不能排除肿瘤的诊断，需进一步多检查方法详细检查有无合并肿瘤可能。

心脏肿瘤最终诊断是活检，有几种无创辅助诊断工具：

1.超声心动图：应用最为广泛，是一种显示肿瘤大小、位置、移动性和附着性的可靠且廉价的方法，但其对心房肿块的敏感性并不令人满意，灵敏度为75%；Mehmet Bilge 等人强调，由于右心耳的位置，很容易被忽略。[6]

2.经食道超声心动图（TEE）：这是一种将超声探头直接插入患者食道和胃的中等侵入性技术。与经胸壁超声心动图相比，TEE超声提高空间分辨率，且更好地显示左右心房附属物。[7]

3.心脏磁共振（CMR）：可提供更多关于组织表征、精确定位和心肌浸润的信息，且有助于良恶性肿瘤的鉴别。[8]

4.18F-FDG PET-CT：无创鉴别心脏肿瘤良恶性和转移扩散方面具重要意义。[9]

治疗上，目前尚无明确的全身治疗指南。完全切除是首选治疗，但即使是能够完全切除肿瘤，大多数患者会复发并死于其恶性肿瘤。同时，辅助化疗可提高完全切除率，全身治疗与提高生存率相关。关于辐射效用的数据仍然有限，但有一种建议认为，三联疗法可能导致改善结果。总之，这些数据强调了多学科护理的必要性。此外，考虑到这些肿瘤的复杂性，治疗应该在配备了治疗这些困难肿瘤的高容量中心进行。[10]此病预后差，中位生存期通常为6-12个月，不过已有完全切除后长期生存的报道，且低级别肉瘤可能预后更好。[11]

参考文献 （可上下滑动浏览）

1. Silverman, N. A., Primary cardiac tumors. Annals of surgery 1980, 191 (2), 127-38.

2. Janigan, D. T.; Husain, A.; Robinson, N. A., Cardiac angiosarcomas. A review and a case report. Cancer 1986, 57 (4), 852-9.

3. Adem, C.; Aubry, M. C.; Tazelaar, H. D.; Myers, J. L., Metastatic angiosarcoma masquerading as diffuse pulmonary hemorrhage: clinicopathologic analysis of 7 new patients. Archives of pathology & laboratory medicine 2001, 125 (12), 1562-5.

4. Glancy, D. L.; Morales, J. B., Jr.; Roberts, W. C., Angiosarcoma of the heart. The American journal of cardiology 1968, 21 (3), 413-9.

5. Cardoso, M. E.; Canale, L. S.; Ramos, R. G.; Salvador Junior Eda, S.; Lachtermacher, S., Cardiac angiosarcoma. Case reports in cardiology 2011, 2011, 340681.

6. Kupsky, D. F.; Newman, D. B.; Kumar, G.; Maleszewski, J. J.; Edwards, W. D.; Klarich, K. W., Echocardiographic Features of Cardiac Angiosarcomas: The Mayo Clinic Experience (1976-2013). Echocardiography (Mount Kisco, N.Y.) 2016, 33 (2), 186-92.

7. Bilge, M.; Eryonucu, B.; G├╝ler, N.; A┼ƒker, M., Evaluation of right atrial appendage blood flow by transesophageal echocardiography in subjects with a normal heart. Japanese heart journal 1999, 40 (5), 599-607.

8. Pazos-L├│pez, P.; Pozo, E.; Siqueira, M. E.; Garc├¡a-Lunar, I.; Cham, M.; Jacobi, A.; Macaluso, F.; Fuster, V.; Narula, J.; Sanz, J., Value of CMR for the differential diagnosis of cardiac masses. JACC. Cardiovascular imaging 2014, 7 (9), 896-905.

9. Rahbar, K.; Seifarth, H.; Sch├Áfers, M.; Stegger, L.; Hoffmeier, A.; Spieker, T.; Tiemann, K.; Maintz, D.; Scheld, H. H.; Schober, O.; Weckesser, M., Differentiation of malignant and benign cardiac tumors using 18F-FDG PET/CT. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine 2012, 53 (6), 856-63.

10. Siontis, B. L.; Leja, M.; Chugh, R., Current clinical management of primary cardiac sarcoma. Expert review of anticancer therapy 2020, 20 (1), 45-51.

11. Vlenterie, M.; Ho, V. K.; Kaal, S. E.; Vlenterie, R.; Haas, R.; van der Graaf, W. T., Age as an independent prognostic factor for survival of localised synovial sarcoma patients. British journal of cancer 2015, 113 (11), 1602-6.

专家介绍

刘宝义

博士，主任医师，硕士生导师，山东大学齐鲁医院（青岛）呼吸科主任，兼任山东省医学会呼吸病学分会呼吸治疗学组副组长，山东中西医结合学会呼吸病专业委员会常务委员，青岛市医学会呼吸病学分会慢阻肺学组副组长。擅长：呼吸科内科常见病、危重症，机械通气以及各种介入操作。发表论文10余篇，主持省厅级在研课题2项。

王金香

硕士研究生，主治医师，山东大学齐鲁医院PCCM学员；工作单位：山东大学齐鲁医院（青岛）呼吸内科；擅长：呼吸科内科常见病、危重症，机械通气以及支气管镜操作。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry