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具有高凝状态的肿瘤患者是否能从预防性口服阿哌沙班或利伐沙班中获益，同时具有较高的安全性。这些并无大规模临床数据的研究报道。近期发表在新英格兰医学杂志中的两篇文章为大家揭示了最新大规模临床研究结果。

肺部微生物群是否能够影响特发性肺间质纤维化的疾病进展，本期论文从动物及患者两个研究同时揭示了答案。

肿瘤免疫治疗特别是PD-1抑制剂的推广应用，使得肿瘤治疗进入免疫时代。但是不同种类肿瘤的PD-L1的表达量存在怎样的差别？本期论文从大样本肿瘤组织基因表达谱的分析中为大家揭晓答案。

题目：Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer

推荐理由

对于具有中等到高度血栓形成风险的肿瘤患者是否应该进行阿哌沙班预防性抗凝治疗，以及在预防性抗凝治疗中严重出血的并发症发生率到底有多高？这些并无大规模临床研究的数据。该篇论文主要是针对肿瘤高凝患者口服阿哌沙班预防性抗凝的疗效以及安全性的评估的临床研究。

发表杂志：New England Journal of Medicine

领域：肿瘤高凝状态

发表时间： Feb 21, 2019

通讯作者：the AVERT Investigators

内容：为了评估预防剂量阿哌沙班（2.5mg 2/日）对高凝状态的肿瘤患者预防血栓形成的疗效以及安全性，进行了该项随机，安慰剂对照，双盲的临床研究。574名能够自主活动，且具有中等到高度血栓形成风险（Khorana评分≥2），并开始化疗的肿瘤患者进行随机分组。其中563名患者进行修正意向治疗分析。研究终点为随访180天观察静脉血栓形成，安全性的主要指标是严重的出血事件。

研究结果显示：在阿哌沙班组静脉血栓发生率为12/288（4.2%），而在安慰剂对照组为28/275（10.2%）（风险比0.41；95%可信区间[CI]，0.26～0.65；P<0.001）。在修正意向治疗分析中，阿哌沙班组严重出血共10例患者（3.5%），在安慰剂组共5例患者（1.8%）（风险比2.00；95%可信区间[CI]，1.01～3.95; P=0.046）。 在治疗期间，阿哌沙班组严重出血共6例患者（2.1%），在安慰剂组共3例患者（1.1%）（风险比1.89；95%可信区间[CI]，0.39～9.24）。

结论：阿哌沙班能够显著降低中到高度血栓形成风险，能够自主活动，并开始化疗的肿瘤患者静脉血栓形成的风险。而阿哌沙班组严重出血的风险要高于安慰剂组。

（N Engl J Med. 2019 Feb 21;380(8):711-719. doi: 10.1056/NEJMoa1814468.）

题目：Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer

推荐理由

能够自主活动并接受系统抗肿瘤治疗的肿瘤患者有着较高的静脉血栓形成的风险，但是这类患者是否能从预防血栓形成的治疗中获益并无明确定论。该篇论文主要是针对肿瘤患者口服利伐沙班预防性抗凝的疗效以及安全性的评估的临床研究。

发表杂志：New England Journal of Medicine

领域：肿瘤高凝状态

发表时间：Feb 21, 2019

通讯作者：the CASSINI Investigators

内容：为了评估预防剂量利伐沙班（10mg 1/日）对有高血栓形成风险的肿瘤患者预防血栓形成的疗效以及安全性，进行了该项随机，安慰剂对照，双盲的临床研究。在这项随机双盲安慰剂对照研究中入选能够自主活动且有较高静脉血栓形成风险的肿瘤患者（Khorana评分 ≥2）接受利伐沙班或安慰剂治疗180天，每8周评估筛查一次。主要的研究终点是180天内出现客观存在的下肢深静脉血栓、肺动脉血栓、有症状的上肢深静脉血栓及下肢末端深静脉血栓、由于静脉血栓导致的死亡事件。同时统计相同人群在干预期（首次服药至停药后+2天）的研究终点。主要的安全性终点为严重的出血。

结果显示：在1080例招募的受试者中，49例（4.5%）由于初始存在深静脉血栓而剔除出组。剩余841例患者完全随机分组，主要的研究终点在利伐沙班组发生率为25/420（6.0%），安慰剂组发生率为37/421（8.8%）（风险比，0.66；95%可信区间[CI]，0.40～1.09；P=0.10）。在干预期的预先设定分析中，主要的研究终点在利伐沙班组发生率为11例（2.6%），安慰剂组发生率为27（6.4%）（风险比，0.4；95%可信区间[CI]，0.20～0.80）。严重的出血发生率在利伐沙班组为8/405（2.0%），安慰剂组发生率为4/404（1.0%）（风险比1.96；95%可信区间。0.59～6.49）。

结论：在180天的研究期间内利伐沙班并没有降低血栓形成高风险的能够自主活动的肿瘤患者静脉血栓形成或者因静脉血栓导致死亡的风险率。而在干预期间利伐沙班能够降低静脉血栓形成事件同时较低的严重出血发生率。

（N Engl J Med. 2019 Feb 21;380(8):720-728. doi: 10.1056/NEJMoa1814630.）

题目：Lung Microbiota Contribute to Pulmonary Inflammation and Disease Progression in Pulmonary Fibrosis

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特发性肺纤维化在全球具有相当大的发病率和死亡率，但是对该疾病的发病机制及疾病进展机制知之甚少。最近的研究报道肺功能失调、死亡率和宿主防御基因表达改变之间的关系，支持了肺微生物群在IPF中的作用。然而，肺微生物群改变在疾病进展中的作用尚未确定。本文就利用动物模型和人类IPF受试者，研究微生物群对局部肺泡炎症和疾病进展的影响。

发表杂志：American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

领域：特发性肺纤维化

发表时间：Feb 21, 2019

通讯作者：Dickson RP University of Michigan Health System, Internal Medicine, Ann Arbor, Michigan, United States.

内容：在人体研究中，我们对68例IPF患者支气管肺泡灌洗液中的肺微生物群进行了分型。在动物模型中，我们使用常规小鼠和无菌小鼠肺纤维化模型，采用16S rRNA基因测序技术对肺部细菌进行了鉴定，并对低生物量样品进行了优化。观测微生物群与肺泡炎症、肺纤维化和疾病进展相关性。

结果显示：肺微生物组的破坏可预测疾病进展，与局部宿主炎症有关，并参与疾病进展。在IPF患者中，肺细菌负荷可以预测纤维化进展，微生物群多样性和组成与肺泡促纤维化细胞因子的增加有关。在小鼠纤维化模型中，肺功能失调先于肺损伤高峰出现，且持续存在。在无菌动物中，缺乏微生物组可以防止死亡。

结论：我们的结果表明肺微生物群参与了IPF的进展。我们为肺功能失调促进肺泡炎症和异常修复的假说提供了生物学上的合理性。肺微生物群的调控可能是IPF治疗的新靶点。

（Am J Respir Crit Care Med. 2019 Feb 21. doi: 10.1164/rccm.201809-1650OC.）

题目：Molecular Profiling of Cohorts of Tumor Samples to Guide Clinical Development of Pembrolizumab as Monotherapy

推荐理由

大型人类肿瘤基因表达谱数据库的分子谱分析为临床发现新的治疗靶点提供了大数据依据。近几年免疫治疗成为肿瘤治疗的研究热点，PD-L1在各种肿瘤中的表达到底有多高并无基因表达谱的大数据研究结果，该研究分析了16000例肿瘤标本的PD-L1的基因表达谱的表达量，为以后不同种类肿瘤开展PD-L1相关免疫治疗提供了依据。

发表杂志：Clinical Cancer Research

领域：肿瘤免疫治疗

发表时间：Mar 1，2019

通讯作者：Loboda A  Merck & Co., Inc., Kenilworth, New Jersey.

内容：该项研究针对程序性死亡配体1（PD-L1）的基因表达在美国的>25种肿瘤类型的16000个样本中进行了研究，其中包括大约4000个转移瘤，寻找程序性死亡配体1（PD-1）抑制剂帕博利珠单抗的新适应症。PD-L1表达与免疫炎性肿瘤微环境的多个基因组标记高度一致。我们研究了所有肿瘤类型中活化免疫炎性肿瘤的表达量，并将其用于对帕博利珠单抗单药治疗的潜在反应进行肿瘤类型排序。

结果显示：研究结果分为三个层次的适应症，即PD-L1和免疫炎症信号表达量在40%～60%、20%～40%和0%～20%的三个层次的肿瘤。第一层次即高表达量，包括已知对PD-1免疫检查点有应答的肿瘤（例如黑色素瘤和非小细胞肺癌），还包括以前在临床中没有研究到的，例如高频微卫星不稳定结直肠癌，头和颈部肿瘤，膀胱癌和三阴性乳腺癌。对亚洲/太平洋癌症数据集（胃癌）的补充分析显示，免疫炎性肿瘤在胃癌中非常普遍。这些数据有助于将帕博利珠单抗作为单药治疗在临床中优先考虑这些适应症。

结论：本文通过基因表达谱的分析，揭示了不同种类肿瘤PD-L1的表达量的高低不同。同时该项研究的方法显示出了基因表达谱分析在开发疾病新的治疗手段方面的积极作用。

（Clin Cancer Res. 2019 Mar 1;25(5):1564-1573. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1316.）

专家介绍

刘伟

博士，空军军医大学第二附属医院呼吸与危重症医学科副主任医师，副教授。美国梅奥医学中心呼吸与危重症医学科访问学者；中国医师协会呼吸分会青年工作组委员，中国医师协会内镜医师分会呼吸内镜青年医师委员会常务委员。