摘要

近年来侵袭性肺真菌感染的发病率呈快速增长趋势，不同真菌引起的肺部感染各有特点，明确其好发人群对于疾病的早期预防和治疗意义重大。糖尿病是常见的慢性疾病，因其免疫力下降，易合并感染，但与侵袭性肺真菌感染的关系尚不明确。本文综述了侵袭性肺真菌感染的研究进展，探讨糖尿病在侵袭性肺真菌感染发病过程中的作用及对预后的影响。

侵袭性肺真菌感染（invasive pulmonary fungal infection，IPFI）指不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染，发病途径一是大气环境中的真菌孢子随呼吸进入肺部；二是身体其他部位感染后，真菌随血循环及淋巴道播散至肺部。目前，我国糖尿病是继癌症和心脑血管病之后的常见慢性疾病，随着我国人口老龄化与生活方式的变化，糖尿病的患病率从1980年的0.67%升至2013年的10.4%［1］。感染是糖尿病患者最常见的并发症和重要的死亡原因。糖尿病患者发生肺部感染的风险是健康人群的2倍［2］，肺部感染约占糖尿病合并感染的50%［3］。糖尿病患者合并肺部感染最常见的病原体是革兰阴性杆菌［4］，合并IPFI的发病率较低，但预后差，病死率高，并且我国糖尿病患者的绝对数量大，因此研究糖尿病对IPFI的影响具有重要意义。

一、糖尿病是侵袭性肺真菌感染发病的危险因素

为更好地针对性治疗，国内外众多指南均将IPFI的诊断分为确诊、临床诊断和拟诊3个级别，确诊只需组织学或无菌体液检测的微生物学证据，但在临床上较难获得，而临床诊断和拟诊中宿主因素是重要的参考标准。2008年欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组（European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group，EORTC/MSG）发布的指南［5］中定义并明确了侵袭性肺真菌病的宿主因素，主要围绕着严重免疫功能抑制患者，如近期中性粒细胞减少、造血干细胞移植和艾滋病，2019年该指南［6］修订，宿主因素中新增了实体器官移植和应用B细胞免疫抑制剂等。尽管范围扩大，但该指南对宿主因素的规定仍太过严格，约有30%~70%的侵袭性肺真菌病患者无EORTC/MSG指南中的经典宿主因素［7］。我国制定的「肺真菌病诊断和治疗专家共识」［8］中，对于患者相关因素的定义是「发病危险因素」，较EORTC/MSG指南的「宿主因素」范围更加广泛，其中包括了慢性基础疾病，但对其种类并未明确指出。一项纳入1 192例新近诊断急性髓系白血病患者的前瞻性研究结果显示，糖尿病是侵袭性曲霉病发生的危险因素，但不是侵袭性念珠菌病的危险因素［9］；而在我国一项关于老年人深部真菌感染的回顾性研究结果显示，糖尿病患者易并发侵袭性念珠菌病，而侵袭性曲霉病的发病率则并不高［10］。

上述两项研究并未明确深部真菌感染的部位，但既往研究多报道肺真菌病在深部真菌感染中最为常见［11］，因此以上研究说明糖尿病与侵袭性肺真菌病关系密切，而且不同病原体与糖尿病的关系各有其特点，需要分别进行分析。我国一项纳入474例确诊肺真菌病患者的研究结果显示，发病率较高的肺真菌病依次为肺曲霉病（37.9%）、肺念珠菌病（34.2%）、肺隐球菌病（15.6%）、肺孢子菌病（4.8%）和肺毛霉病（2.1%）［12］。本文主要对曲霉、念珠菌、隐球菌及毛霉与糖尿病的关系进行阐述。

1、肺曲霉病

糖尿病对侵袭性曲霉病的发生有一定影响，但未被重视并缺少深入研究，最近发布的曲霉病指南［13, 14］在经典危险因素中均未提及糖尿病。但也有相关文献提出应将侵袭性曲霉病按危险因素分层，经典危险因素为高危因素，而糖尿病、慢阻肺、实体肿瘤、慢性肾功能衰竭、肝硬化等是非经典因素，也是低危因素［15, 16］。近年来有研究发现，在低危因素基础上发生的侵袭性曲霉病很常见，这些低危患者的病死率甚至高于高危患者［17, 18, 19］。侵袭性曲霉病最常累及的部位是肺部，一项20年的回顾性研究结果表明，糖尿病是非免疫缺陷患者侵袭性肺曲霉病发病的危险因素［20］；2017年Sun等［17］对407例侵袭性肺曲霉病患者的研究结果显示，糖尿病的患病率为18.4%，是仅次于血液系统恶性肿瘤的基础疾病；Xu等［21］发现，发生侵袭性肺曲霉病的慢阻肺患者中30%患有糖尿病，而无侵袭性肺曲霉病的慢阻肺患者中仅6.7%患有糖尿病（P<0.05），糖尿病是慢阻肺患者发生侵袭性肺曲霉病的危险因素。上述研究均提示糖尿病可能增加侵袭性肺曲霉病的发病率，而糖尿病在与其他危险因素共存时，侵袭性肺曲霉病的发生率会明显提高。

2、肺念珠菌病

侵袭性肺念珠菌病是由念珠菌属引起的肺部感染性疾病，包括肺和支气管念珠菌感染所致的相关病变，如支气管炎、支气管肺炎、肺炎及肺脓肿，但不包括念珠菌定植［22］。由于念珠菌在呼吸道定植很常见，对于侵袭性肺念珠菌病的发生率存在争议。国外相关指南［23］认为念珠菌侵犯肺实质引起的念珠菌肺炎罕见，但临床上肺念珠菌病由于症状相对较轻，病程相对较短，甚至仅表现为支气管肺炎，故较少采用有创性手段进行肺组织活检，其发病率有被低估的可能。刘又宁等［12］ 发现，肺组织或无菌体液发现念珠菌的占34%，即使按照公认的病理诊断「金标准」，即组织病理直接找到念珠菌确诊的病例也占11.4%；国外一项研究［24］纳入行尸体解剖的676例癌症患者，254例患者病理证实有肺炎，36例（14%）病理证实为侵袭性肺念珠菌病，此比例也并不低。故我国制定的「成人念珠菌诊断共识」［22］中对侵袭性肺念珠菌的诊断标准较国外宽松，指出高危患者多次念珠菌培养或直接镜检阳性即可考虑诊断肺念珠菌病。目前针对糖尿病与肺念珠菌病关系的研究并不多，施毅等［25］明确提出合并糖尿病等基础疾病是肺念珠菌病的高危因素，国外一项对于ICU患者念珠菌血症的研究结果提示，糖尿病是其发病的重要因素，而念珠菌血症播散至肺部可引起继发性肺念珠菌病［26］。

3、肺隐球菌病

隐球菌感染好发于免疫功能低下患者［27］，免疫功能正常人群的感染率约为十万分之一，免疫抑制人群约为5%~10%。国内一项针对糖尿病合并隐球菌病患者的回顾性研究中，62%的患者血糖控制不佳，提示隐球菌感染可能与血糖水平有关［28］；文献报道非艾滋病人群中糖尿病与隐球菌感染关系的配对病例对照研究结果显示，病例组糖尿病的患病率为30.6%，明显高于对照组的19.9%［29］，尽管该研究并未将肺隐球菌病单独分析，考虑临床肺部隐球菌感染较常见，仅次于中枢神经系统［27］。肺隐球菌的影像学表现不一，与患者的免疫状态相关。免疫健全者肺部结节多见，约占66%，可以是单发或多发结节，易误诊为肺癌；免疫缺陷者的影像学80%表现为渗出影，结节少见，易形成空洞［30］。考虑糖尿病为慢性进展性疾病，患者免疫功能受损程度不同，临床上糖尿病合并隐球菌肺炎影像表现多样，更需要临床医生提高警惕，避免漏诊。

4、肺毛霉病

毛霉病分为肺脏型、鼻脑型、胃肠型、皮肤型、混合型及播散型，其中肺脏型仅次于鼻脑型，但其病死率极高，可达60%~87%［31］。毛霉毒力很弱，只有当机体免疫功能降低时才会发病。在欧美等国家，毛霉感染主要发生于化疗的血液系统恶性疾病、实体器官或骨髓移植患者，而在亚洲国家，糖尿病患者则是毛霉感染的高发人群［32, 33］。近年来，全球的毛霉病发病率呈增长趋势，我国糖尿病控制不佳的人群中增长尤为明显［34］。我国一项研究纳入了92例确诊肺毛霉病的患者，基础疾病中糖尿病占35.9%，仅次于血液肿瘤的40.2%，而第三位的肾功能不全仅为15%，可见糖尿病与肺毛霉病关系密切［35］。印度的一项前瞻性多中心研究结果显示，50例肺毛霉病患者（临床诊断以上）中57%患有控制不佳的糖尿病，18%合并酮症酸中毒，并指出糖尿病是毛霉病发病的独立危险因素［36］。积极控制血糖，合理规范应用抗菌药物，早期诊断、早期治疗是提高糖尿病合并肺毛霉病治愈率的关键。

二、糖尿病合并侵袭性肺真菌感染的发病机制

1、免疫功能异常

糖尿病患者中性粒细胞趋化功能、吞噬功能、细胞内杀菌作用均减弱，淋巴细胞活化受限，同时，由于长期血糖控制不良，蛋白质代谢受损，免疫球蛋白、补体、抗体等重要物质分泌减少，机体防御能力减弱。

2、高血糖

血糖升高一方面为真菌的生长创造了合适的环境，另一方面增高了血浆渗透压，使免疫细胞杀菌能力减弱，削弱机体免疫力。

3、微血管并发症

糖尿病患者易合并肺部微血管病变，通气/血流比例失调，局部组织缺氧致抗感染能力减弱，易导致真菌生长繁殖。

4、抗菌药物的不合理应用

因糖尿病患者容易并发感染，抗菌药物，特别是广谱抗菌药物的大量使用导致菌群失调，真菌得以定植并大量繁殖。

5、毛霉菌的自身特点

高糖及酸性环境有利于毛霉的生长繁殖，铁离子也是毛霉生长所必须的，糖尿病合并酮症酸中毒时血清pH值下降，运铁蛋白转运铁能力抑制，使血清游离铁增多，有利于毛霉生长。

三、糖尿病对侵袭性肺真菌感染预后的影响

糖尿病和IPFI二者相互影响，恶性循环，理论上糖尿病会导致IPFI患者预后不佳，但循证医学证据并不多。文献报道血糖控制不佳是2型糖尿病合并真菌感染患者（IPFI患者占67%）死亡的独立危险因素［40］；Sun等［17］对侵袭性肺曲霉病进行研究，发现生存组糖尿病的患病率为15.9%，死亡组为24.4%（P=0.04），但多因素分析结果显示糖尿病不是死亡的预测因素；我国台湾省的配对病例对照研究结果显示，糖尿病与隐球菌感染者全因病死率相关，糖尿病患者的病死率是非糖尿病患者的1.8倍［29］；毛霉病患者的预后与基础病变密切相关，恶性血液病、粒细胞缺乏患者肺毛霉病进展快，预后差，病死率高达75%［36］；而糖尿病患者合并肺毛霉病则症状相对较轻，预后好，病死率<12%。综上所述，现有文献主要从两方面分析糖尿病对IPFI预后的影响，一是患有糖尿病与否对患者预后的影响，二是糖尿病相关因素，如病程长短、血糖控制情况、并发症等对预后的影响，但相关文献得出的结论并不一致，缺乏前瞻性的大样本临床证据，还需进一步深入探讨。

* 参考文献（略）

作者：夏初 许向华 黄怡；单位：海军军医大学第一附属医院呼吸与危重症医学科；北部战区总医院呼吸与危重症医学科；海军军医大学第一附属医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 夏初, 许向华, 黄怡. 糖尿病合并侵袭性肺真菌感染的研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志,2021,44 (02): 128-131. 

DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200509-00573

本文完

排版：Jerry