肺纤维化是肺组织内纤维母细胞/肌纤维母细胞增生及细胞外基质沉积，常常伴有肺组织结构破坏，尤其以间质性肺疾病（弥漫性实质性肺疾病）为代表的一组疾病引起弥漫性肺纤维化，造成肺组织结构及功能的严重损伤，有些为进行性、不可逆，乃至发展至终末期丧失肺功能。近年来，随着抗纤维化药物研发及临床应用，肺纤维化引起业内高度关注，有很多相关的研究及共识发表，提出了一些新的名称及概念，如：不可逆性肺纤维化（ irreversible pulmonary fibrosis，IPF）、致纤维化性间质性肺病（Fibrosing interstitial lung diseases，FILD）、进展性肺纤维化（ progressive pulmonary fibrosis ，PPF）、进展性纤维化性间质性肺病（PF-ILD）等等。

肺纤维化的病因及致病因素各不相同，包括老年、遗传易感性、环境因素（如吸烟、职业暴露、空气污染、微量吸入、病毒感染）、已知和未知原因的抗原反复刺激、结缔组织病等自身免疫因素都可能引起肺组织损伤，反复持续的损伤诱发慢性炎症及纤维化。不同疾病的启动因素可能存在差异，如：IPF是由于反复、微量的肺泡上皮细胞损伤，其它疾病还可通过血管内皮损伤、免疫性损伤等，殊途同归，各种不同损伤均可激活淋巴细胞和巨噬细胞使其释放细胞因子及生长因子（TNF-β，PDGF,FGF,TNF、IL1、IL-3、IL-13等），造成纤维母细胞/肌成纤维母细胞的募集及增生、细胞外基质沉积，金属蛋白酶活性降低，引起肺组织纤维化。肌纤维母细胞有不同来源，可能由纤维母细胞激活、活化而来，也可能是由上皮细胞转化而来，或是骨髓来源间充质细胞、内皮细胞、血管外皮细胞分化而来。

在病理上，随着病程及疾病轻重不同，纤维化的程度也各不相同。早期或轻度损伤，纤维化病变较轻，表现为肺间质略有增宽，纤维母细胞/肌纤维母细胞轻度增生，细胞外基质沉积较少，如在此时能消除了始发病因或治疗干预，停止损伤，炎症及纤维化可消退，肺组织结构及功能得以恢复。长期慢性损伤造成重度肺纤维化，表现为大量致密纤维组织增生，胶原纤维沉积、肺组织结构破坏，最后形成不可逆的纤维化、蜂窝肺之结局。重度肺纤维化及蜂窝肺难以治疗及恢复肺功能，故而肺纤维化需要早期诊断、早期治疗。

致肺纤维化的间质性肺疾病有多种不同类型，除了我们常说的IPF-UIP外，还有纤维化型-NSIP、纤维化型-过敏性肺炎（F-HP）、纤维化性-CTD-ILD、胸膜肺弹力纤维增生症（PPFE）、吸烟相关性肺间质纤维化（SRIF）、脱屑性间质性肺炎（DIP）、纤维化性-朗格汉斯细胞组织细胞增生症（F- PLCH）、纤维化性-结节病、瘢痕性（纤维化性）-机化性肺炎（F-OP）、纤维化性-肺粉尘沉着症、未分类的纤维化性-ILD等。不同类型的纤维化型间质性肺疾病，其纤维化分布及形态不同，是否存在原发病病理特征也不同，这也是这类疾病诊断及鉴别的原则。例如IPF-UIP：其纤维化呈斑片状分布，纤维化病变之间可见正常肺组织，有纤维母细胞灶，病变主要分布于双肺底部周边胸膜下，常伴有蜂窝肺形成。与之相反，非特异性间质性肺炎（NSIP）之纤维化呈弥漫性、时相一致、保留肺组织结构的纤维化过程，和刚刚提到的UIP病理形态完全不同，这也是二者鉴别的依据。结缔组织病（CTD）及过敏性肺炎（HP）引起的肺纤维化，肺组织内可见原发病的病理特点，即CTD-伴有较多淋巴细胞浆细胞浸润、淋巴滤泡形成；纤维化性HP可呈UIP样、NSIP样、气道中心纤维化或桥接纤维化，常伴以淋巴细胞为主的细支气管炎及气道中心性富细胞性间质性肺炎、松散的非坏死性肉芽肿结节。各种致纤维化性间质性肺疾病的病变分布、形态特点及鉴别要点见表1。

吸烟相关的肺纤维化也是需要关注的一个病变，吸烟会引起不同类型的、各种各样的肺部病变，在纤维化方面，比较常见的是吸烟可引起UIP/IPF、还可能引起肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症-即PLCH纤维化期、吸烟相关性间质纤维化（Smoking-related interstitial fibrosis，SRIF）、CPFE（肺纤维化+上肺肺气肿）、DIP/RB-ILD等不同肺部疾患。

纤维化性-ILD的鉴别需要密切结合临床及HRCT。如：过敏性肺炎的NSIP和特发性-NSIP的病理可以完全相同，即缺乏诊断过敏性肺炎的-松散的肉芽肿，这时就需要结合患者有无过敏原的接触、暴露史，以及HRCT中上肺分布、气道中心性结节及气体陷闭等特征鉴别。

目前，关于ILD纤维化评价及程度，包括进展性肺纤维化，多采用CT影像评价，因其无创性，患者易于接受及获取。但胸部CT明显纤维化及蜂窝肺多伴有肺组织结构不可逆损伤，即使抗纤维化治疗也不能扭转这些病变。既往我们对肺组织活检，特别是小标本，纤维化的病理评价比较不够规范及重视，相对来讲，肝纤维化病理分级国内国际都有多个参考评价系统，肝穿刺病理诊断常规要进行纤维化严重程度的评价分级，然而，肺活检标本纤维化及其程度的病理评价尚缺乏指导性规范。虽然不同类型的肺纤维化鉴别常常需要外科肺活检，但在经支气管镜肺活检（TBLB）及经皮肺穿刺的小活检标本上，我们仍然能够看到纤维化存在与否及其程度。肺纤维化早期诊断及早期治疗，需要重视日常肺活检中纤维化评价，特别是小活检标本，在此基础上结合HRCT及临床，可能为我们今后更早期精准诊断纤维化提供一个方向。

专家介绍

冯瑞娥

北京协和医院病理科主任医师、中华医学会病理分会胸部疾病学组副组长、中国医师协会呼吸医师分会呼吸病理工作委员会主任委员、中华医学会结核病分会病理专业委员会副主任委员、中国防痨协会多学科诊疗专业分会副主任委员、中国老年医学学会呼吸病学会间质性肺疾病学术工作委员会委员、中国罕见病联盟呼吸病学分会第一届常委、海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会IgG4相关性疾病学组委员。《中华结核和呼吸杂志》、《诊断病理学杂志》及《中华肺部疾病杂志》编委。主要侧重呼吸系统疾病病理诊断和研究。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理、排版，感谢冯瑞娥教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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