摘要

2020年5月欧洲呼吸病学协会（ERS）发布了首个针对慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）撤除吸入糖皮质激素的指南（简称ERS指南），明确了稳定期慢阻肺患者撤除吸入糖皮质激素的指征，强调了血嗜酸粒细胞在撤除过程中的作用。本文对ERS指南相关内容进行解读。

最新的慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）全球创议（global initiative for chronic obstructive lung disease, GOLD）将初始治疗和维持治疗的药物分开阐述。除少数亚组患者外，指南建议将长效支气管扩张剂（简称支扩剂）而非包含吸入性糖皮质激素（inhaled glucocorticosteroid, ICS）的药物作为初始治疗［1］。既往有文献报道即使没有合并支气管哮喘（简称哮喘），仍有高达70%无频繁加重病史的慢阻肺患者也在使用ICS作为初始治疗［2］，而在使用ICS的慢阻肺人群中有55.7%的患者过去1年没有发生急性加重， 45%过去两年没有发生急性加重［3］，说明真实世界当中可能存在ICS的过度使用。双支扩剂联合药物的出现及对ICS潜在副作用的警惕促使人们开始重新审视ICS的使用。慢阻肺患者是否应该撤除ICS一直是业内饶有兴趣和悬而未决的热点问题。GOLD中仅有极少的篇幅涉及ICS撤除，基于撤除ICS对肺功能、症状和急性加重的影响，不同研究得出了模棱两可的结果，GOLD并未给出明确的推荐意见［1］。值得关注的是，一些国家或地区的学术团体对此问题采取了更积极的态度，率先制定出慢阻肺相关用药指南［4, 5］，其中最新的、意见较为明晰的是欧洲呼吸学会（ERS）2020年5月发布的慢阻肺撤除ICS的指南（简称ERS指南）［5］，其主要内容包括慢阻肺撤除ICS的推荐意见、相关证据总结、重要结果及亚组分析、未来研究展望四部分。指南首次回答了「慢阻肺患者是否需要撤除ICS」这一热点问题并给出了具体推荐意见。

笔者认为ERS指南虽然具有其区域性，但与GOLD2020提出的启动ICS治疗时需要考量的因素相呼应，将血嗜酸粒细胞（eosinophils, EOS）计数和急性加重频次作为撤除ICS的考虑因素，具有较好的可操作性。同时，将慢阻肺撤除ICS纳入临床实践的一个重要环节，解答了临床医生的困惑，在一定程度上反映了本领域的最新研究进展和临床实践的更迭。本文对指南的推荐意见和相关文献进行介绍和解读。

一、关于慢阻肺撤除ICS的推荐意见

ERS指南强调应对慢阻肺患者进行个体化的ICS使用评估。对于缺乏ICS明确应用指征的患者考虑撤除ICS。评估内容包括患者急性加重和住院的频次、血EOS计数。推荐意见（图1）：（1）对于无频繁急性加重史的慢阻肺患者考虑停用ICS（有条件推荐，中等质量证据）；（2）对于血EOS计数≥300个/μl的患者，无论有无频繁急性加重史，不建议停用ICS（强烈推荐，中等质量证据）；（3）撤除ICS后续以一种或两种长效支气管扩张剂治疗（强烈推荐，中等质量证据）。对于存在频繁加重但血EOS<300个/μl的慢阻肺患者，由于缺乏足够证据，对此类患者的ICS撤除并未给出任何建议。无频繁加重的定义是指过去一年最多只有一次中度急性加重。

二、证据总结

ERS指南检索文献总数为1 385篇。最终COSMIC［6］、WISDOM［7］、INSTEAD［8］和SUNSET［9］等4项研究共计4 492例患者被纳入荟萃分析，详见表1。

三、重要结果及亚组分析

1、荟萃分析结果显示撤除ICS并未增加慢阻肺急性加重的频率：撤除和维持ICS治疗后随访6个月或12个月，对中重度急性加重影响（每例患者每年）的比值比（RR）为1.05（95%CI：0.97~1.13，P=0.23, I²=0%），差异无统计学意义。有三项研究［7, 8, 9］发现撤除ICS对首次中重度急性加重的时间亦无影响（HR值为1.04，95%CI：0.94~1.16, P=0.42, I²=2%)。两项研究［6, 8］提示撤除ICS对于发生至少一次中重度急性加重的患者的数量没有显著性影响（OR值为0.84，95%CI：0.63~1.14， P=0.26, I² =0%)。

2、荟萃分析显示撤除ICS并未明显降低肺炎发生的风险：在一项纳入逾10万例慢阻肺患者的观察性队列研究中发现，停用ICS后肺炎等不良事件的发生率显著降低［10］。2020年GOLD 指南也明确指出对于合并肺炎的慢阻肺患者要考虑ICS撤除或降级［1］。然而3项纳入研究［7, 8, 9］的荟萃分析表明肺炎事件的绝对数量很低：ICS撤除组中1 792例中有74例（4.13%），而ICS维持组中2 057例中有83例（4.04%）。尽管荟萃分析并没有观察到ICS撤除的明显益处，但ERS指南认为这不足为奇，因其主要益处（如降低肺炎、骨折或其他不良反应的风险）可能需要12个月以上的随访。

3、尚未有充分的数据证实撤除ICS对FEV1的影响：FEV1被归类为专家组决策的重要但非关键因素。COSMIC研究［6］中，在导入期后，撤除ICS导致FEV1显著减少，且调整后差值仍为4.1%，12个月后两组之间的绝对差异为50 ml（95%CI：10~100 ml； P=0.022），结论支持继续ICS维持。WISDOM研究［7］中，第52周研究结束时， ICS撤除组与维持组相比，FEV1 下降了43 ml （P=0.001）。INSTEAD研究［8］中，ICS撤除组和维持治疗组FEV1差异没有统计学意义。SUNSET研究［9］中，作为主要研究终点，在研究第29天，ICS撤除组和维持治疗组FEV1的下降即出现差异；这种下降在26周的治疗期内保持稳定，至研究第182天时，撤除ICS导致两组FEV1的平均差异为-26 ml (95%CI: -53~-1 ml，P=0.057)。因此，撤除ICS对慢阻肺患者FEV1的影响，几项研究的结果并不一致。这可能和不同研究纳入慢阻肺患者的严重程度、研究的持续时间存在差异有关。总体而言，撤除ICS后，尚未有充分的数据证实对慢阻肺患者FEV1的影响。

4、撤除ICS未增加慢阻肺患者全因病死率：3项研究［7, 8, 9］报道的全因病死率均较低，并且两组之间没有显著性差异，说明撤除ICS并未增加慢阻肺患者全因病死率。值得关注的是GOLD2020新增ICS/LAMA/LABA三联药物降低全因病死率的循证数据［1］。相比双支扩治疗，使用ICS/LABA/LAMA三联疗法可在12个月内带来潜在的病死率获益［11, 12］。专家组考虑了撤除ICS对病死率潜在的负面影响，但二者之间并未被认为是相关的，因为ICS对病死率的影响仍有待明确。仅在有频繁加重病史的患者中报告过撤除ICS对病死率的负面影响，但这一群体与ERS指南中建议撤除ICS的人群不同；在现有的撤除ICS的研究中并未观察到病死率增加的趋势。

5、其他：包括生活质量评分（SGRQ）、呼吸困难、全因病死率、急救药物的使用、 副作用等方面两组之间并差异无统计学意义，而急性加重的类型、医疗资源花费、全部住院原因或运动耐量等方面没有数据展示。

6、亚组分析提示血EOS对于是否适合撤除ICS指向性较好：4项研究中只有WISDOM［7］和SUNSET［9］提供了有关血EOS计数的数据。最值得关注的是基线血EOS对中度或重度急性加重率的影响。对于血EOS计数<300个/μl的患者，撤除ICS对加重率无影响（RR值为1.03，95%CI：0.90~1.18，P=0.71，I² = 0%），但在血EOS≥300个/μl时，撤除ICS的患者急性加重明显增加（RR值为1.63，95%CI：1.24~2.14，P=0.000 5，I² =0%）。类似的情况也出现在比较基线血EOS<2%和≥2%（RR值为1.00，95%CI：0.82~1.21，P=1.00，I²=0%）的患者。而基线血EOS<150个/μl或在150~299个/μl时，撤除ICS对两组中度或重度的急性加重率无显著影响。

关于指南所得出撤除ICS对各项研究终点的作用，笔者认为需要辩证看待。COSMIC研究要求在过去一年至少有两次的急性加重，其他研究并非仅限于频繁急性加重患者，如INSTEAD研究，患者既往一年均无中重度急性加重。因此，关于ICS撤除的研究中多数患者可能并非是从ICS治疗中得到充分获益的人群。此外，尽管荟萃分析显示撤除ICS后急性加重风险、生活质量等无明显差异，但在COSMIC及WISDOM研究中均观察到FEV1在撤除ICS之后下降，结果有统计学差异。而在SUNSET研究中，撤除ICS后FEV1谷值自基线改变的程度超出了预先设定的-50 ml的非劣效界值，没有达到主要终点。除SUNSET研究外，大多数患者在撤除ICS前，使用含ICS治疗不超过6个月，与真实世界患者ICS使用时长有较大差距。如WISDOM研究中，有30%患者在为期6周的导入期之前并未使用含ICS治疗。而对于撤药后的随访时长，其中两个研究仅为26周。由于慢阻肺是受环境、季节影响较大的疾病，在ICS撤药前，患者是否已得到含ICS药物的充分治疗，并且撤药后是否得到了足够的时长以进行评估（尤其是急性加重事件），这些都是有待商榷的问题。

四、结论和展望

综上所述，当血EOS不超过300个/μl且无频繁发作史的患者ICS撤除后，没有观察到对急性加重的频率有显著影响，并且撤除或不撤除ICS的患者，在6~12个月内生活质量和肺功能的差异很小，且在临床上不太可能相关，故指南推荐有条件推荐撤除ICS。相反，在EOS计数升高（≥300个/μl）的患者中，撤除ICS导致急性加重发作频率明显增加。因此，尽管仅基于两项研究，但ERS指南仍强烈建议在有EOS炎症的患者中维持ICS治疗。该建议得到大量证据的支持，这些证据表明血EOS计数在一定程度上反映了EOS性气道炎症的程度并可以预测患者对ICS的反应［11, 13, 14］。血EOS计数<150个/μl、无急性加重病史且无获益于ICS客观证据的患者可以作为ICS撤除的潜在对象。遗憾的是，缺乏足够的数据对其他预先指定的感兴趣的亚组进行有意义的分析，特别是既往急性加重的病史和基线FEV1的情况。虽然纳入研究仅使用了基线血EOS计数，但一项事后分析表明，依据血EOS可以识别出撤除ICS后病情加重的慢阻肺群体，足以指导ICS的撤除［15］。

但是，关于慢阻肺ICS撤除仍有很多问题有待进一步研究加以明确，包括但不限于：（1）通过前瞻性研究明确血EOS计数指导ICS撤除的具体方法；（2）前瞻性研究探索每年两次或两次以上急性加重的慢阻肺患者撤除ICS的可行性；（3）慢阻肺急性加重的「内型」研究：ICS主要减少需要糖皮质激素治疗的急性加重，但可能会增加需要抗生素治疗的急性加重，其他指标如FEV1能否更好地预测撤除ICS后的反应；（4）急性加重时是否需要糖皮质激素治疗、是否存在EOS性急性加重、肺部微生态可否预测机体对撤除ICS的反应。

* 参考文献（略）

作者：王小虎 詹丹婷 陈荣昌 王凌伟；单位：深圳市人民医院（暨南大学第二临床医学院　南方科技大学附属第一医院）　深圳市呼吸疾病研究所（深圳市呼吸疾病重点实验室　深圳市呼吸系统疾病防治中心　深圳市医防融合项目呼吸内科项目组）

引用本文: 王小虎, 詹丹婷, 陈荣昌, 等. 2020年欧洲呼吸学会慢性阻塞性肺疾病撤除吸入糖皮质激素的指南要点解读 [J] . 中华结核和呼吸杂志,2021,44 (02): 147-150. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20201002-01017

本文完

排版：Jerry