患者为43岁男性，确诊小细胞肺癌后接受化疗联合免疫治疗，在肿瘤持续缓解的同时，他的病情却波折不断……

病例介绍

主诉：发现左肺占位2月余，多饮多尿2天，嗜睡1天；

现病史：患者2月余前确诊左肺小细胞癌（T4N2M1a，IVa期，广泛期），行化疗联合免疫治疗，具体为：CS1003（PD-1单抗） 200mg d1，卡铂 700mg d1，依托泊苷 180mg d1-d3。用药2周期后患者出现间断上腹痛，VAS 2-3分，查血清AMY 158U/L （25-115） ，LIP 1179U/L（73-393），胰腺增强MRI、腹部增强CT+胰腺薄扫未见明显异常。考虑不除外与免疫药物有关，予禁食水、奥曲肽治疗5天后症状缓解，胰酶降至正常，按期给予第3周期化疗及免疫治疗，3周期后评效PR。

图1：CT基线（2020-1-19）

图2：CT 3周期后 （2020-3-25）

2天前患者进食饮料、西瓜后自觉口渴多饮、多尿，伴上腹部烧灼感，1天前出现乏力、嗜睡。急诊就诊，查ABG：pH 7.026，PaCO₂ 18mmHg，PaO₂ 139mmHg，HCO₃- 7.1mmol/L，BE -24.7mmol/L，Lac 3.6mmol/L；血糖47.19mmol/l；尿常规：酮体（++），尿糖（++++）；血清AMY 189U/L，LIP 50U/L。急诊予禁食水、补液、降糖、纠正内环境紊乱等治疗。

其他病史：既往体健，否认高血压、糖尿病、冠心病、胆道疾病等病史。个人史：吸烟30年，每日20支。婚育史、家族史无殊。

体格检查：T 35.9℃， P 108次/分，R 20次/分；BP 105/45mmHg，BMI 22kg/m²；嗜睡状态，口唇干燥，皮肤花斑，四肢厥冷。左肺呼吸音低，未闻及干湿啰音；心律齐，心音可；腹平软，无压痛、反跳痛。

进一步诊疗

患者糖尿病酮症酸中毒诊断明确，但患者并无糖尿病史，为明确背后原因，检测C肽水平可了解内源性胰岛素水平的分泌，评价患者胰岛功能，最具提示意义。胰岛素化验会受到外源性胰岛素治疗的影响，胰腺超声和胰腺CT也可以辅助判断病情，但其敏感性和特异性相对有限。

查HbA1c 7.6%，空腹C肽<0.05ng/ml；

胰岛自身抗体：IAA<2，ICA 2.55（参考值＜20），GADA＜2，IA2A＜2。

治疗与转归

患者血糖明显升高，血气分析示代谢性酸中毒，尿酮阳性，结合查体，诊断为糖尿病酮症酸中毒。给予降糖、补液等治疗后患者酸中毒情况得到纠正，后续长期应用胰岛素替代治疗。原发病方面，应用4程化疗联合免疫治疗后，继续应用免疫单药维持治疗，2年后随访病情持续PR，抗肿瘤效果反应良好。

最终诊断

免疫治疗相关糖尿病、酮症酸中毒

讨论

近年来，免疫治疗在肿瘤领域的应用极大地提高了治疗疗效，延长了患者的生存期。但肿瘤免疫治疗作为一把「双刃剑」，相应地也带来了多种多样的副作用，有些甚至是危及生命的副作用，例如心肌炎、肺炎等。本例患者在应用肿瘤免疫治疗取得良好疗效的同时，他的胰腺却无辜「躺枪」，先是发生了胰腺外分泌功能受损（免疫治疗相关胰腺炎），不久又出现胰腺内分泌功能破坏（免疫治疗相关糖尿病）。

临床特点

我们总结了172例国内外发表的免疫治疗相关糖尿病病例发现，免疫检查点抑制剂PD-1和PD-L1单抗是该病的主要「元凶」，无论是单药、联合化疗或联合其他免疫治疗药物都可能出现糖尿病不良事件，而CTLA-4单抗本身导致免疫治疗相关糖尿病的情况非常少见。目前尚未发现相关的风险因素，例如有没有肿瘤胰腺转移、有没有大剂量糖皮质激素暴露史、有没有糖尿病个人史或家族史等，都未发现与免疫治疗相关糖尿病之间的关联性。

从免疫治疗启动到糖尿病诊断的中位时间间隔为12周，但每例患者发病时间的变异性很大，有的患者在免疫治疗后1周内就发生了糖尿病酮症酸中毒，有的患者在免疫治疗2年后才出现血糖升高。不同于1型糖尿病的是，免疫治疗相关糖尿病患者中，胰岛自身抗体阳性率相对更低（仅42.4%的患者GADA阳性）。值得注意的是，胰岛自身抗体阳性的患者通常发病更早（中位时间8周 vs. 16周），以酮症酸中毒起病的比率也更高。总体而言，67.4%（116/172）例患者报道了DKA的发生，发病时中位血糖高达32.0mmol/L，而HbA1c升高则不甚明显（中位HbA1c为8%）；在134例检测了C肽水平的患者中，仅有2例胰岛功能仍保持在相对正常的水平，而其他所有患者都出现了胰岛功能不可逆的损害，长期依赖胰岛素替代治疗。可见免疫治疗相关糖尿病起势之猛、破坏之大，患者往往需要永久的胰岛素替代治疗。

好消息是，胰岛素替代治疗可以帮助患者控制血糖水平，患者不必因此而停用免疫治疗，例如我们报道的这例患者，随访至今年（2022年），病情缓解已持续2年之久。还有一个好消息是，免疫治疗相关糖尿病的发生率很低（文献报道<1%）。

小结

免疫治疗相关糖尿病是发生在应用免疫检查点抑制剂的肿瘤患者中的一种少见不良事件，起病时通常表现为血糖明显升高、与血糖升高水平不匹配的HbA1c水平，C肽显著降低甚至低于检测下限，可伴有胰酶升高。多数患者以DKA起病，部分患者胰岛自身抗体阳性。胰岛的破坏通常不可挽回，患者需长期应用胰岛素替代治疗。在血糖控制良好的基础上，患者可继续应用免疫治疗。

本病例与总结于2022年10月发表在 Translational Oncology（IF=4.803）上，题为Clinical characteristics and outcomes of immune checkpoint inhibitor-induced diabetes mellitus. 

作者：刘佳 刘潇衍；审核：徐燕 李乃适

本文转载自订阅号「协和呼吸」

原链接戳：肿瘤治疗的“双刃剑” (下) | 病例拾萃[42]·协和呼吸

本文完

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