引言

这种疾病最常见于HIV患者，也见于患有结缔组织病、糖尿病、恶性肿瘤、器官移植等基础疾病导致免疫功能不全的患者。本案例提示我们，尽管患者HIV阴性，也没有明显免疫低下的基础疾病，无免疫抑制药物使用史，当没有进行全面的免疫相关检测时，就不能确定患者的免疫状况。本案患者多次被判断为结核菌感染，但抗结核感染治疗均无效，此时该如何考虑？在哪些前提之下，当患者双肺弥漫性病变，应积极开展有创检查？

患者一次受凉起病，阵发性干咳迁延不愈5年，诊断为结核……抗结核治疗无缓解，继而诊断为肺泡蛋白沉着症未治疗

患者为40岁男性，湖南人，常年居住在山区，为护林工人。居住房屋潮湿，长霉。主诉 「咳嗽5年，呼吸困难2月，咳痰10天」 于2014年12月15日入住中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科。2009年，患者在一次受凉后出现 「阵发性咳嗽」 ，主要为干咳，晨起、进食时加重，约持续1分钟，每天4-5次，无呼吸困难，胸痛、咳痰、咯血、乏力等症状。当地医院诊断为肺结核，予以抗结核四联+护肝规律治疗7个月，因症状无缓解入住当地医院15天予以抗结核治疗（具体用药不详），症状未有明显缓解，于2011年11月开始，以中药抗结核治疗4个月，并于2012年7月复查CT（图1）示胸部病变较前好转，原双上肺斑片状、片状密度增高影基本吸收，双上肺可见散在小结节状密度增高影。患者自觉症状无明显缓解或加重，咳嗽症状反复，为求进一步诊治于2014年1月来我院。

图1：入院前CT（包括2009年6月、2011年8月、2012年7月、2014年1月、2014年12月）

胸部CT（图1）结果及临床考虑诊断为肺泡蛋白沉着症，因患者自身因素未进一步治疗。2014年10月开始，患者出现无明显诱因活动后气促，吸气期及呼气期均感呼吸费力、呼吸频率增快、深度变浅，伴胸痛、乏力、盗汗。2014年12月初，出现咳痰，为白色粘痰，多发生在夜间。咳嗽持续时间及频率均增加。患者为求进一步诊治来我院复查，胸部CT（图1）示双上肺病变密度增高较前增大，双肺多发结节状密度增高影较前增多，纵膈多发淋巴结增大。患者于2014年12月15日入住我科。自起病以来，患者精神食欲可，睡眠可，小便较少，大便正常，2个月体重下降约5kg。患者否认「高血压病」、「冠心病」、「糖尿病」病史，2009年诊断为肺结核，否认「乙肝」「伤寒」等传染病及接触史，否认外伤、手术及输血史，否认药物及食物过敏史，预防接种史不详。少量吸烟，不饮酒。无冶游史。

入院诊断分析：患者为中年男性，有进行性呼吸困难，咳嗽、咳痰、咯血、发热、体重下降等症状，CT呈磨玻璃、网格状及斑片状阴影，病变与周围肺组织间常有明显的界限且边界不规则，形成较特征性的「地图样」，见磨玻璃影及肺泡实变影与小叶间隔增厚交织形成「铺路石样」 改变。结合胸部CT（图1）结果及临床考虑诊断为肺泡蛋白沉着症。

血沉升高、G、GM试验阳性，完善颈部淋巴结活检、支气管镜下肺活检、CT引导下经皮肺穿刺活检，三项病理均提示肉芽肿性炎

患者入院后，立即进行体格检查和实验室检查情况如下：

1. 体格检查：

（1）T：37.5℃，P：80次/分，R：21次/分，BP：120/70 mmHg；

（2）左锁骨上可扪及数个淋巴结，其中最大0.6cm×0.6cm，质软，活动度可；

（3）双侧语音震颤对称增强，呼吸运动度对称，无胸膜摩擦感，双肺叩诊浊音，双肺呼吸音低，右下肺可闻及吸气相细湿啰音；

2. 实验室检查：

（1）血常规：WBC：9.9*10^9/L；

（2）肝、肾功能、心肌酶：白蛋白：30.7g/L；

（3）G试验：196.02pg/mL、GM试验:45.10ng/mL；

（4）免疫全套：IgG：31.8 g/L；

（5）风湿全套：类风湿因子：109 IU/mL；

（6）血沉：61mm/h；

（7）狼疮全套、ANA谱、痰找抗酸杆菌、输血前四项、肝炎全套、HIV、T-SPOT：均为阴性。

对患者的特点进行分析：1、患者为40岁，男性，病程6年；2、咳嗽、呼吸困难、咳痰；3、多处淋巴结肿大；4、G、GM试验阳性。考虑到患者既往有肺结核病史，入院后完善实验室检查示血沉升高、G、GM试验阳性，结合患者病史及临床特点，仍考虑肺结核可能，以及真菌感染可能。此时应完善颈部淋巴结活检、支气管镜下肺活检、CT引导下经皮肺穿刺活检进行病理诊断，应G、GM试验阳性，故完善肺组织的真菌培养以明确诊断。

随后我们完善了患者的颈部淋巴结活检、支气管镜下肺活检、CT引导下经皮肺穿刺活检，三项病理均提示肉芽肿性炎，因此仍考虑为结核。予以抗结核四联+护肝5天。但治疗后，患者咳嗽不断加重，12月26日复查CT，提示双肺病变在抗结核期间进展，因此，结核的可能性较小。

思考题：如果排除结核菌感染，您根据患者常年居住于山区，居住房屋潮湿、长霉的生活环境，会倾向于真菌感染吗？是否会要求病理科复核病理结果？

病理复核见肉芽肿性炎，结合淋巴结活检和支气管镜活检切片及临床培养结果有新指向……追溯病史有何发现？

此时，我们再结合穿刺肺组织培养病原学，已经考虑该患为肺真菌病（马尔尼菲青霉菌感染）可能性较大，于是要求病理科复核病理结果：PAS（+）消化PAS（+）抗酸（-）；（右下肺穿刺组织）肉芽肿性炎，未见干酪样坏死。再结合淋巴结活检和支气管镜活检切片及临床培养结果，考虑为马尔尼菲青霉菌感染。

以下为患者左锁骨上淋巴结活检病理（图2）：有肉芽肿形成，倾向考虑为结核。

图2：左锁骨上淋巴结活检病理

以下为支气管镜+右下肺支气管镜下肺活检（图3）：镜检诊断为支气管炎，右下叶背支病检为肉芽肿性炎，此时仍考虑为结核。

图3：支气管镜照片+支气管镜下肺穿刺活检病理

以下为CT引导下经皮肺穿刺活检（图4）：右下肺肉芽肿性炎，未见干酪样坏死，结核不能排除。特殊染色结果：PAS（-），消化PAS（-），抗酸染色（-）。

图4：经皮肺穿刺活检病理

此时，在追溯患者病史时得知，患者有长期捕捉、屠宰、食用竹鼠的生活史，故停止抗结核治疗，12月27日开始行抗真菌治疗（两性霉素B脂质体 40mg 静滴 qd*1月 序贯伊曲康唑口服液 200mg 口服 bid*8月）。

12月20日、25日，予以标准四联抗结核+护肝治疗（异烟肼片0.3 qd +利福平胶囊 0.45 qd +乙胺丁醇片 0.75 qd +吡嗪酰胺片 0.5 tid +葡醛内酯片 0.2 tid）。25日肺组织真菌培养结果回报：马尔尼菲青霉菌。

12月26日复查胸部CT（图5）：对比老片（12月3日），抗结核过程中双肺病变较前进展，双上肺及右下肺病变新增空洞样病变。

图5：胸部CT（2014年12月26日与12月3日对比）

患者自从接受抗真菌治疗后，咳嗽、呼吸困难等症状均明显缓解，肺部影像学病变明显好转（图6）。随访4年，患者除仍有轻微咳嗽外，无其他呼吸道相关不适。

图6：出院后随访CT（CT时间包括2015年1月、2015年3月、2015年9月、2016年3月、2017年3月、2019年3月）

患者最终诊断为马尔尼菲青霉菌肺炎。诊断依据：中年男性，咳嗽、呼吸困难、咳痰，多处淋巴结肿大，慢性起病，曾长期捕捉、屠宰、食用竹鼠。实验室检查示G、GM试验阳性，三项病理均提示肉芽肿性炎，PAS（+）消化PAS（+）抗酸（-）。住院期间复查CT提示双肺病变在抗结核治疗期间进展，结核的可能性小。穿刺肺组织真菌培养为马尔尼菲青霉菌，考虑肺真菌病（马尔尼菲青霉菌感染）可能性大。予以抗真菌治疗后，患者症状明显好转、影像学提示病变明显好转。综上，患者诊断为马尔尼菲青霉菌肺炎。

马尔尼菲青霉菌肺炎常见临床特点：

1、临床表现：潜伏期长，发热、消瘦、乏力等全身症状，呼吸系统可表现为咳嗽、咯痰、咯血、胸痛、气促等，有竹鼠接触史。

2、影像学：一侧或双侧肺部同时存在广泛多样的病变，可表现为斑片状渗出、实变影纤维增殖病变、弥漫性小结节影、淋巴结肿大（纵隔或肺门）、胸腔积液，心包积液，空洞，溶骨性破坏，病理性骨折。

3、病理学：可见上皮样肉芽肿及多核巨细胞（肉芽肿反应），可见不彻底的干酪样坏死，中性粒细胞为主的炎症细胞浸润。

4、主要鉴别诊断：结核（非HIV患者最常误诊为结核）、组织胞浆菌病、黑热病。鉴别点：传染性软疣样坏死性丘疹是马尔尼菲青霉菌感染最特征性的临床表现，积极开展有创检查，寻找诊断金标准，如血培养、组织培养、骨髓培养等。

经验与体会

1、马尔尼菲青霉菌（Penicillium marneffei，P.M）是青霉属中唯一的温度依赖性双相菌种，37°C富营养的培养基上呈酵母细胞样，在室温下或在肺空洞内生长者则呈菌丝体状。马尔尼菲青霉菌病最常见于HIV患者，也见于患有结缔组织病、糖尿病、恶性肿瘤、器官移植等基础疾病导致免疫功能不全的患者。本例患者HIV阴性、没有明显免疫低下的基础疾病，无免疫抑制药物使用史，但没有对其进行全面的免疫相关检测，因此不能确定患者的免疫状况。中华竹鼠、银星竹鼠、大竹鼠及小竹鼠是现已知的马尔尼菲青霉菌的储存宿主，密切接触或捕杀进食竹鼠，通过呼吸道、消化道或皮肤伤口进入体内而致病，患者与竹鼠有接触史是确诊的重要线索。马尔尼菲感染在东南亚广泛流行，特别是泰国、印度东北部、中国大陆南方（广东、广西）、香港、越南、台湾。因此对于有马尔尼菲青霉菌流行区域生活或旅游、环境暴露、气候湿度等易感因素，对以上患者应警惕是否为马尔尼菲青霉菌感染，尽早确诊并治疗。

2、在患者身体情况允许的前提下，应积极开展有创检查，寻找诊断的金标准——真菌培养，即病理学和病原学的依据，多管齐下更准确；

3、对于双肺弥漫性病变的诊断，其关键在于寻找金标准，首先明确是否为感染性病变，再进一步明确病原学和/或病理学诊断。常见的诊疗技术中，无创检查包括支气管分泌物（含BALF）送细菌、真菌培养、结核抗酸染色、病原学宏基因组二代测序（mNGS）和电镜下病原微生物检测（这两种方法对常规方法不能检测到的特殊病原体意义更大），有创检查包括肺组织活检（病理学及微生物培养）、肺外组织活检（淋巴结、皮肤等）。

4、勇于向实验室结果挑战，实验室与影像学结果要符合临床实际；

5、动态观察病情变化，长程治疗及随访，临床预后是检验诊疗正确性的金标准。

附：双肺弥漫性病变诊断思路（简）：

参考文献 

[1] 谢雅利, 李园园, 胡成平, et al. HIV抗体阴性的马尔尼菲青霉菌病患者的易感因素及免疫状态分析[J]. 中国真菌学杂志, 2016, 11(3):174-177.

[2] 吴静.大内科疑难病例讨论精选[M].北京：人民卫生出版社,2020.

专家介绍

胡成平

中南大学湘雅医院首席专家；一级主任医师、首届湘雅名医、博士/后导师；中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科教授；国务院特殊津贴（GWYTSJT）专家；中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心主任；湖南省呼吸疾病质量控制中心主任；中华医学会呼吸病学分会常委；中国医师协会呼吸医师分会常委；中国抗癌协会肺癌专业委员会常委；全国三八红旗手、中国医师奖、中国呼吸医师奖获得者；曾任湖南省医学会呼吸分会主任；曾任湖南省医师协会呼吸医师分会会长；曾任湖南省抗癌协会肺癌专业委员会主委。

李园园

中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科，呼吸重症亚专科主任（RICU），副教授、副主任医师、博士生导师；中华医学会呼吸病学分会青年委员、感染学组委员；中国医师协会呼吸医师分会青年委员、内镜医师分会呼吸内镜青委会常委；湖南省呼吸系统疾病防治办公室副主任；湖南省医学会呼吸病学分会青年委员会副主委；湖南省防痨协会第十三届理事会副理事长；湖南省预防医学会呼吸病专委会副主委；主攻方向：感染、呼吸危重症。主持国自科基金课题2项、省级课题2项；以第一作者/通讯作者发表SCI论文20篇，其中JCR 1区7篇；《中国感染控制杂志》青年编委、审稿人。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry