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摘要
毛霉病是一种由毛霉目真菌引起的机会性感染疾病，其可累及多个器官，当其侵及肺部可引起肺毛霉病。肺毛霉病临床少见，通常发生于免疫功能低下者，影像可表现为实变、结节团块影［1］，对于免疫功能正常患者，影像往往无特异征象。本文报道1例罕见的以双肺弥漫结节为影像表现且发生于免疫功能正常者的肺毛霉病，以期提高临床对疾病的认识。
患者男，55岁，因「发热、咳嗽5 d」于2021年6月11日入院。患者5 d前受凉后出现发热，体温最高38.6 ℃，伴畏寒、乏力，阵发性干咳，至当地医院就诊，胸部CT示双肺多发结节影，给予抗感染、退热等治疗。患者热退但仍咳嗽，感乏力较前加重，遂来我院诊治。患者平素身体健康，从事机械厂车间钢、铝合金等多种混合金属切割和焊接工作十余年，工作间内扬尘多，未规范职业防护。
入院体检：体温36.3 ℃，呼吸频率18 次/min，脉率73 次/min，血压115/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。右侧锁骨上窝触及黄豆粒大小淋巴结，质韧，无压痛，活动度良好。肺部听诊双肺呼吸音粗，双肺可闻及散在湿啰音，右下肺为著。
实验室检查：血常规：白细胞15.79×10^9/L，红细胞3.92×10^12/L，血红蛋白115 g/L，血小板270×10^9/L，中性粒细胞百分比81.60%，中性粒细胞计数12.88×10^9/L，淋巴细胞百分比10.00%，淋巴细胞计数1.58×10^9/L，嗜酸性粒细胞百分比0.10%，嗜酸性粒细胞计数0.02×10^9/L，单核细胞、嗜碱性粒细胞比例及计数在正常范围；C反应蛋白139.1 mg/L，降钙素原1.07 μg/L，IL-6为392 ng/L，ESR为100 mm/1 h；肝功能：丙氨酸氨基转移酶146.4 U/L，白蛋白28.9 g/L；空腹血糖：6.3 mmol/L，糖化血红蛋白测定结果为5.6%；痰涂片未见真菌及抗酸杆菌。
入院后给予头孢哌酮舒巴坦（3.0 g，2次/d）联合莫西沙星（0.4 g，1次/d）抗感染等治疗，患者虽然体温降至正常，但咳嗽仍不缓解，并开始咳少量白色黏痰，无拉丝及异味。6月15日行半乳甘露聚糖检测结果为4.2，1-3-β-D葡聚糖检测为361.59 ng/L；痰培养示正常菌群。
复查胸部CT平扫示双肺弥漫性大小不等结节影，边缘毛糙，形态欠规整，结节以实性密度为主，部分呈混合磨玻璃密度，内见空洞形成；双肺多发小叶间隔增厚；纵隔、右肺门及右侧锁骨上区多发淋巴结肿大，左侧胸腔内少量液体密度影（图1~5）。
图1~5 胸部CT（2021年6月15日）示双肺多发弥漫性大小不等结节影，边缘毛糙，形态欠规整，结节以实性密度为主，部分呈混合磨玻璃密度，双肺多发小叶间隔增厚（图1~3箭头）；光滑厚壁空洞形成（图4箭头）；双肺弥散分布实性结节影，形态欠规整，以左下肺为著（图5箭头）
临床拟诊侵袭性肺曲霉病，给予联合伏立康唑（200 mg，2次/d）静脉滴注抗真菌治疗，患者仍咳嗽，痰量无减少，期间血清肿瘤标志物、隐球菌荚膜抗原测定、抗核抗体谱、血管炎五项检测均阴性，血培养需氧及厌氧菌同样为阴性。为明确病灶性质于6月18日行胸部增强CT检查可见双肺下叶病灶较前增大，增强扫描呈环形强化，双肺见多发磨玻璃影较前吸收，纵隔、右肺门及右侧锁骨上区多发淋巴结肿大（图6，7）。
图6，7 胸部增强CT（2021年6月18日）可见纵隔淋巴结增大（图6箭头），不均匀强化病灶，呈环形强化，较大者位于左肺下叶后基底段近纵隔旁，病灶形态不规则（图7箭头）
6月20日患者再次出现发热，最高体温39 ℃，轻度活动后即感憋喘明显。此时患者症状加重，病因仍未明确，为进一步诊断在CT引导下行肺组织穿刺活检，病理回报慢性炎症细胞浸润，部分肺泡上皮轻度增生，间质纤维组织增生，并碳尘沉着。活检组织送基因二代测序（next generation sequencing，NGS）结果提示根霉属（序列数：3 354）。结合NGS结果，停用伏立康唑，给予两性霉素B脂质体泵入抗毛霉治疗后，患者咳嗽减轻，痰量减少，憋喘缓解，但患者仍间断发热，体温波动于38 ℃左右。7月4日复查胸部CT可见部分病灶较前缩小，左下肺病变空洞形成，右下肺基底段管腔阻塞，病变进展（图8）。
图8 胸部CT（2021年7月4日）示右下肺基底段管腔阻塞（箭头），病灶较前增大
支气管镜检查可见双侧各级支气管管腔内脓性分泌物，右肺下叶外基底段外侧支气管（RB9a）可见新生物完全阻塞管腔，表面覆有坏死物（图9），对右下肺RB9a病变进行钳夹活检后行超声支气管镜检查，探及7、11R区不均质回声（图10），遂行超声内镜引导下的经支气管针吸活检（EBUS-TBNA），右下肺钳夹活检及EBUS-TBNA穿刺常规病理组织均报告符合毛霉感染（图11，12）。
图9 支气管镜下支气管管腔内可见新生物，完全阻塞管腔（箭头）
图10 超声支气管镜可见7区、11R区不均质回声（箭头）
图11 肺活检组织HE染色可见较粗菌丝扭曲折叠，分支不规则，慢性炎细胞浸润（箭头）中倍放大
图12 肺活检组织PAS染色可见大量粗大、中空无隔膜的毛霉丝（箭头）中倍放大
患者仍反复发热且胸部CT示右下肺病灶进展，考虑单药疗效欠佳，治疗方案调整为两性霉素B联合口服泊沙康唑抗毛霉治疗。由于有支气管内病灶侵袭，为提高药物局部浓度，给予雾化两性霉素B，在支气管镜下对病变部位注入两性霉素B脂质体治疗。7月15日后患者体温趋于正常，轻度咳嗽，无明显憋喘，于8月12日好转出院。患者出院后继续口服泊沙康唑抗毛霉治疗。治疗88 d后至门诊复查胸部CT示双肺病灶较前缩小（图13，14）。同年11月8日复查胸部CT，双肺病变明显吸收（图15，16），恢复良好。
图13，14 胸部CT（2021年9月7日）可见双肺弥漫性大小不等结节影较前缩小，左肺上叶多发斑片状高密度影较前减少，多发小叶间隔增厚（箭头）
图15，16 胸部CT（2021年11月8日）可见双肺散在结节病灶明显缩小，左肺上叶病灶较前明显吸收，小叶间隔增厚较前吸收（箭头）
讨论
毛霉是一种存在于腐烂植物及土壤的机会致病菌，其毒力较弱，常不致病［1］。毛霉病好发于机体免疫功能低下人群［2］。免疫功能正常者少发［3］。本患者无基础疾病，不考虑存在免疫功能抑制情况。感染源来自日常工作环境，与防护措施不到位有关。患者以发热、干咳起病，后出现咳白色黏痰，其临床表现不典型，确诊前给予经验性广谱抗细菌药物联合抗曲霉药物治疗，效果不佳，症状进行性加重。
肺毛霉患者X线胸片常表现为以叶或段分布的实变影［4］。胸部CT平扫早期常出现支气管周围毛玻璃影［4, 5］，后期常有实变、结节、空洞等改变。肺毛霉病通常好发于单侧，偶尔累及双侧，结节可呈单个或多发［5］。毛霉侵蚀肺实质时可形成空洞，多为光滑厚壁空洞［5］，空洞内易出现坏死液化，增强CT常表现为不均匀强化或不规则环形强化［5］。反晕征为肺毛霉病相对特异影像学表现［4］。本患者胸部CT特点为病灶呈双肺多发且弥散胸膜下分布，部分形成小空洞，呈麦圈征［6］，增强CT可见不均匀强化，小叶间隔增厚，纵隔、肺门淋巴结肿大，均为不典型肺毛霉影像表现。毛霉侵及淋巴结者极为罕见，检索既往文献仅发现2例报道［7, 8］，具体机制尚不明确。患者胸部CT可见网格影，考虑与长期接触扬尘且未规范职业防护有关，不能完全排除尘肺合并真菌感染可能，鉴于做职业病相关鉴定及肺功能检测存在一定困难，后续将随访跟进。
毛霉病确诊需明确病原微生物［5］。本病例肺穿刺标本虽然常规病理未能提供确诊依据，但NGS回示其为根霉，且气管镜活检病理进一步明确该诊断。可见，NGS作为一种新型基因测序技术可快速准确地判定感染源，帮助鉴别病原微生物及分型，为精准诊疗提供依据。
肺毛霉治疗以抗毛霉药物治疗为主，局限病灶条件允许时应积极手术切除，不宜手术者现可通过支气管镜局部注药以增加局部药物浓度，提高疗效［9］。本患者从症状出现至确诊用时16 d，给予两性霉素B脂质体单药治疗时效果欠佳，联合泊沙康唑后仍间断发热，遂采取支气管镜下注入两性霉素B脂质体治疗以增强局部药物浓度，效果良好，最终患者好转出院。
该例免疫功能正常的肺毛霉病临床特征缺乏特异性，影像表现为双肺弥漫结节、空洞，确诊需依据病理组织活检及病原学检测，NGS有助于疾病的快速诊断。
参考文献（略）
作者：任玥 任尚娴 郭青 郭加专 宋敏 蒋胜华；单位：济宁医学院临床医学院研究生处；济宁医学院附属医院急诊科；济宁医学院附属医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 任玥, 任尚娴, 郭青, 等. 以双肺弥漫结节为表现的免疫功能正常者肺毛霉病 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(11) : 1153-1155. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220506-00385.
本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」（ID：cmjlung）