2018年，《柳叶刀》发表了我国学者完成的大规模人群研究成果，基于我国10省市、自治区的成人肺部健康研究（CPH）显示，我国20岁以上成人慢阻肺的患病率达8.6%，患病人数规模接近1亿（9990万），而且年龄与慢阻肺的患病率密切相关，年龄越高，慢阻肺病患病率越高。

除了患病率高，我国慢阻肺病患者症状负担更为严重，这是2017年一项多国慢阻肺现状横向比较研究，通过CAT评分研究患者症状负担，可见相比欧洲（20.5分）、美国（20.3分），我国慢阻肺病患者整体症状负担更高（24.4分），而且我国存在明显呼吸系统症状（CAT≥10分）患者比例高达98.2%，已经接近百分百，也高于研究人群总体水平（90.4%）。

图：（右）柱状图中，颜色越深意味着CAT评分越高

研究提示，不同年龄段慢阻肺病患者均存在较高的呼吸道症状。2018年我国慢阻肺流行病学研究结果显示，不同年龄患者均面临较高的呼吸症状发生率，40-49、50-59、60-69和≥70岁任一呼吸症状发生率分别为26.3%、32.9%、35.3%、37.3%。在慢阻肺病患者「咳痰喘」的呼吸症状中，占前两位的是咳嗽、咳痰，实际这都是和「气道粘液高分泌」密切相关的。

正常气道黏液组成及作用：

正常的气道上皮是由基底细胞、杯状细胞、纤毛细胞和黏膜下腺体组成的，气道黏液是由杯状细胞分泌的黏蛋白及黏膜下腺体分泌的水、糖类、蛋白质、脂质及矿物质组成的混合物，起到润滑气道、吸附异物颗粒、抵御病原微生物、保护黏膜、防止上皮细胞脱水等作用。

黏蛋白种类繁多，其中MUC5AC是最重要和最丰富的黏蛋白，约占黏蛋白的95%，正常状态以及应激状态下大量表达，它主要由杯状细胞分泌，其表达在空气污染（PM2.5）、吸烟以及暴露于生物质燃料等压力下发生显著变化，如果数量和质量异常，会对气道功能产生负面影响，并可能导致严重的气道疾病。

在纤毛分布的区域，正常情况下，黏液-纤毛系统清除系统（MCC）负责清除黏液，是通过纤毛移动黏液以帮助异物从下呼吸道向上流向咽部的通道而被不知不觉吞咽的过程，但当黏液分泌过多时，就会通过咳嗽反射来排出。

气道黏液高分泌的定义为何？早在2015年，《慢性气道炎症性疾病气道黏液高分泌管理中国专家共识》中就提到了这个概念：气道黏液高分泌是指在炎症、氧化应激等因素刺激下，腺体和杯状细胞产生、分泌过多的黏液的一种临床表现，会影响慢性气道疾病发病、进展、预后；主要表现为慢性咳嗽、咳痰。

诸多因素参与气道黏液高分泌的发生：首先，黏蛋白的形成受诸多因素调控，如Th2细胞因子、刺激性气体，炎性介质、神经通路之间的相互作用；当启动因子等出现时，通过炎症以及神经调节两条途径，导致促分泌素的产生，引起黏液分泌以及表达（表达的过程涉及mRNA→蛋白质）的增加；黏蛋白的增加促进了分泌细胞的增生，引起黏液分泌增加，最终引起病理生理改变。

气道黏液高分泌常见于多种成人慢性气道炎症性疾病，统计发现，近50%的慢性阻塞性肺疾病患者存在气道黏液高分泌；约20%-40%支气管哮喘患者痰量增加，存在气道黏液高分泌症状；75%-100%的支气管扩张咳嗽患者发生咳痰并发症；肺囊性纤维化也会表现出严重的气道黏液高分泌，并与患者持续咳嗽、咳痰和呼吸困难有关。

慢阻肺病患者的慢性气道粘液高分泌普遍存在，在临床研究中，一项针对门诊慢阻肺患者的横断面观察性研究显示，几乎高达50％的患者有CMH，另外也有研究报告咳嗽咳痰的受试者患慢阻肺的几率是健康个体近3倍。

慢阻肺病CMH的机制是怎样的？正常情况下，分泌至呼吸道的黏液可捕获沉积的物质并通过纤毛运输和咳嗽从肺部清除，起着保护气道和润湿空气的作用，黏液分泌过多而不能有效清除时会造成各种病理后果。慢阻肺发病过程始终贯穿着CMH现象，而且其机制较为复杂，会涉及多种因素。

慢阻肺的发病和炎症密切相关，炎症反应会损伤气道上皮细胞，使呼吸道黏膜下腺肥大，出现杯状细胞增生及纤毛功能障碍，导致黏液分泌过多、清除困难，从而诱发反复的气道感染，导致进一步的气道阻塞和重塑，造成恶性循环。

CMH与慢阻肺患者临床表现的关系：

研究发现，在有症状的慢阻肺患者中，咳嗽最常见(73.6%)，其次是咳痰(68.8%)和呼吸困难(61.4%)。咳嗽咳痰源于气道黏液高分泌和黏膜炎症，伴有CMH的慢阻肺患者有更多更严重的呼吸系统症状。

CMH与慢阻肺患者肺功能的关系：

研究发现，CMH导致的黏液积聚阻塞会促进支气管感染，从而加剧气道和肺泡的损害，并导致气流受限，肺功能下降。

一项欧洲的研究数据发现，在普通人群中存在CMH者较无CMH者肺功能（FEV1、FVC）更差；另外，在中重度慢阻肺患者研究中发现，每日痰液量与FEV预计值降低相关。校正年龄、身高、体重和吸烟等混杂因素后，发现CMH男性比无CMH男性FEV1多下降22.8 ml/年；而在女性中FEV1额外下降为12.6 ml/年；表明CMH与持续性FEV1下降显著相关。

CMH与慢阻肺患者疾病进展的关系：

一项针对门诊慢阻肺患者的横断面观察性研究表明，与无CMH的慢阻肺患者相比，有CMH的患者每年至少出现2次急性加重的情况更常见（40％ vs 52.6％，P=0.002）；另有研究发现，慢性咳嗽咳痰的慢阻肺受试者的病情加重及严重加重是无咳嗽咳痰者的2倍。

研究还发现长期咳嗽咳痰与慢阻肺病情进展和死亡风险增加有关。慢阻肺患者存在CMH时，死亡风险将增加3.5倍。此外，患有CMH的慢阻肺患者，精神状态和与健康相关的生活质量更差。

图：Peter Lange通过相关模型分析，表明仅在男性患者中CMH与患者死亡风险增加显著相关

因此，气道粘液高分泌是慢阻肺患者的重要危险因素，呼吸道黏液堆积会导致重要的病生理改变。比如CMH导致气道阻塞，气流受限、呼吸道反复感染、慢阻肺急性加重，进而导致肺功能下降，并且会出现疾病进展，包括住院和死亡率增加，整体健康状况恶化等。

气道粘液高分泌导致慢阻肺患者肺功能下降的原因是什么？众所周知，多种与慢阻肺急性发作密切相关的因素均可直接或间接引起上皮细胞损伤，如细菌、病毒、烟雾、有害颗粒，如反流、哮喘等其他因素，引起气道炎症加重，进而临床上就会出现黏液高分泌。

慢阻肺的上皮功能改变主要体现在纤毛功能的破坏、减少、CFTR失调、气道表面黏液量或成分构成改变、粘蛋白改变、屏障功能减退、炎症反应增加、抗菌肽活性降低等，这些原因都会导致慢阻肺病患者上皮功能的改变。

我们团队2021年对慢阻肺患者气道上皮损伤做了相关临床研究，研究纳入了36例患者，年龄均≥40岁，吸烟指数均≥200，根据肺功能和PSG检查分为CTL（非COPD）、COPD、OS组（慢阻肺和睡眠呼吸暂停重叠）。同时对三组人群进行了相关支气管黏膜的活检，并进行了HE染色、气道上皮免疫组化、免疫荧光检查。

发现在匹配了吸烟指数的情况下，咳痰指数是不同的，COPD组的咳痰指数最高，OS组其次；随着咳痰指数的增高，肺功能也随之下降，肺功能下降最严重的是COPD组，其次是OS组。

我们也观察了这三组人群的气道上皮病理形态：

图：（从左至右）CTL：非COPD组；COPD：慢性阻塞性肺疾病组；OS：COPD-OSA重叠组

可见非COPD组的气道上皮形态非常完整，纤毛排列非常整齐； COPD组气道上皮破坏非常明显、OS组相对于非COPD组气道上皮也有损伤，但明显比COPD组更好。 我们还观察了这三组人群的气道上皮免疫组化MUC5AC表达：

图：深颜色部位为MSC5EC的携带

初步研究结论：COPD组气道上皮细胞排列紊乱、杯状细胞肥大及黏液分泌增加更加显著；MUC5AC在COPD组气道上皮的表达显著高于对照组；提示COPD组气道上皮损伤最重。

小结

气道黏液高分泌（CHM）在慢阻肺病的发生发展中具有重要作用，会导致气流受限、肺功能下降，增加慢阻肺病患者急性加重和预后不良的风险，增加住院率和死亡率，导致疾病进展。

CMH导致肺功能下降的原因与气道上皮损伤、重塑、MUC5AC 高表达密切相关。因此，慢阻肺稳定期管理要高度关注CMH，予以早期干预，以预防疾病的进展。

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专家介绍

曹洁

天津医科大学总医院呼吸与危重症医学中心主任，教授、主任医师、博士生导师；中华医学会呼吸病学分会常委、中国医师协会呼吸分会常委、中国慢阻肺联盟常委、中华医学会肺功能学组副组长、天津医学会呼吸分会主任委员、天津慢阻肺联盟主席、天津基层呼吸联盟主席；国家卫健委疾控局呼吸专家委员会委员、美国胸科学会会员、中华医学会专家会员；Thorax中文版、中华结核呼吸、国际呼吸、临床内科等杂志编委。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理、排版，感谢曹洁教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考