引言

与呼吸同道分享的该病例提示我们，对于双肺弥漫性病变患者，病因诊断不能局限于感染。该案例属于可逆转的原发病所致的急性重度呼吸衰竭，在积极采用肺保护性通气并联合肺复张、俯卧位通气等处理，氧合仍不能改善的，可以考虑ECMO，因此也提示我们，对于ARDS的患者在符合指征的情况下可尽早给予ECMO支持，但应注意具体上机时机，我团队也给予了可参考的标准。治疗方面，这种疾病合并ARDS激素的应用是治疗原发病的关键，初始激素治疗剂量可能较大，但要注意到，在大剂量激素的治疗下患者也更易合并院内感染，因而激素治疗同时须严密监测患者是否有感染的迹象，包括痰量/性质、体温、炎性指标等。而在未见明显感染征象的情况下，不宜联合使用广谱抗生素，一旦发现感染迹象，则须积极查找病原前提下给予经验性或精准使用抗生素治疗。

无明显诱因出现活动后气促，爬楼梯时明显……外院CT报告提示隐源性机化性肺炎，治疗效果欠佳

这是一名47岁的女性患者，主诉「气促2月，咳嗽1月」于2020年7月22日入中南大学湘雅二医院急诊，7月28日转入RICU。患者诉2月前无明显诱因出现活动后气促，爬楼梯时明显，休息后可缓解，无发热、寒战、胸闷等不适，遂至当地医院就诊。完善胸片检查提示双下肺渗出灶，血常规检查正常，予以抗生素（具体用药不详）静滴、头孢克肟分散片抗感染治疗，症状未见好转。

图1：患者2020年5月14日胸片

1月前，患者出现咳嗽，以干咳为主，伴有气促，休息后缓解。2020年6月3日，先后至当地医院门诊就诊，完善胸部CT、血常规等检查，提示肺部感染，病原体未明，予以「头孢地尼胶囊、左氧氟沙星片」抗感染，症状未见缓解。

图2：患者2020年6月3日的肺部HRCT影像学资料

患者为求治疗，2020年6月5日于当地医院就诊。完善血常规：WBC 9.85*10^9/L，N 80.80%，L 13.40%，血沉、降钙素原、C反应蛋白正常；【病原学】G试验、GM试验、肺炎支原体IgM、肺炎衣原体IgM、甲流、乙流抗原、呼吸道病毒七种抗原、新冠核酸、结核抗体、HIV+TP、乙肝、丙肝均阴性；【结缔组织疾病】抗核抗体1：80（+）斑点型，SSA +，类风湿因子18.2U/L↑，抗CCP、血管炎五项阴性；【肿瘤标志物】非小细胞肺癌抗原5.94ng/ml↑，NSE 18.17ng/ml↑。支气管镜：镜下诊断：支气管炎症改变。肺泡灌洗液：细菌涂片、真菌涂片、抗酸染色、细菌培养均阴性；肺泡灌洗液NGS：真菌、病毒、寄生虫、结核、支原体/衣原体均阴性，假单胞菌属 序列数277，铜绿假单胞菌 序列数46，嗜血杆菌属 序列数98，副流感嗜血杆菌 序列数86。

治疗上，6月6日，给予莫西沙星+头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗，治疗6天后复查肺部CT，肺部影像较前加重，外院CT报告提示隐源性机化性肺炎。

图3：肺HRCT（6月6日vs 6月12日）

图4：肺HRCT（6月12日vs 6月18日）

于6月13日加用甲泼尼龙40mg qd治疗，治疗6天后复查肺部CT，较前稍有好转，遂于6月24日出院。患者出院后在家服用甲泼尼龙片（40mg qd 26天,32mg qd 2天），咳嗽、气促症状无明显缓解，遂至我院就诊，以「咳嗽、气促查因」收治我院急诊病房。

双肺病变查因，是隐源性机化性肺炎还是结缔组织疾病继发？有可能是肿瘤吗？……从肺部病变加重原因入手应作何考虑？

患者自起病以来，否认关节肿痛、皮疹、雷诺现象、肌痛、脱发、龋齿、眼干口干等症状，饮食、睡眠一般，二便正常，体重无明显变化。既往史：否认肝炎、结核病史，否认高血压、心脏病、脑血管疾病史，否认手术、外伤史，否认食物药物过敏史。个人史：否认吸烟、饮酒史，否认新冠肺炎患者接触史及中高危风险疫区旅居史。月经史、婚育史、家族史无特殊。

查体情况如下：

体温：36.7℃，脉搏：100次/分，呼吸：23次/分，血压：102/68mmHg。正常面容，神志清楚，精神尚可，自动体位，唇无紫绀，胸廓无畸形，双侧呼吸动度对称，语颤无增强，双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，双下肺均可闻及湿性啰音，无胸膜摩擦音。心界正常，心率100次／分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平软，无压痛及反跳痛，脊柱无畸形，活动自如，关节无红肿，无杵状指（趾），双下肢无浮肿，双下肢皮肤无色素沉着。

辅助检查：2020年6月6日行心脏彩超示二尖瓣、三尖瓣轻度返流，左心功能测值正常；腹部彩超：肝脂肪沉积。

思考题：根据该患者病史特点，双肺病变病因应从哪方面考虑？

根据以上检查结果，我团队第一种诊疗思维如下：

病史特点：中年女性，病程2月，加重1月；临床表现为干咳、气促，肺部CT示双肺多发渗出性病灶，抗感染治疗效果差，激素治疗有效。

双肺病变病因。病因主要从两方面考虑，感染性疾病或非感染性疾病。目前支持感染性疾病的依据有亚急性病程，咳嗽等感染症状，双肺可闻及湿罗音，肺泡灌洗液NGS有铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌。支持非感染性疾病的依据有无发热，炎性指标正常，部分结缔组织疾病抗体阳性，肿瘤标志物稍高，肺部CT示双肺胸膜下病变，抗生素治疗效果欠佳，激素治疗有效。目前的诊疗资料不能明确诊断某一感染性疾病或非感染性疾病，但更倾向于非感染性疾病，下一步需要进一步完善纤支镜，完善相应病原体的检查甚至肺活检，非感染方面则需要进一步完善全面的结缔组织疾病相关的检查。

入院诊断

双肺病变查因：隐源性机化性肺炎可能 结缔组织疾病继发？肿瘤？

进一步检查情况如下：

血常规：白细胞11.11×10^9/L，N%75.6%。尿常规、大便常规正常。肝肾功能、电解质、CK、CKMB、凝血功能、NT-proBNP大致正常。【病原学】G试验.GM试验均正常。结核斑点试验阴性。肺炎军团菌抗体(LP-Ab)阳性(+)，新冠肺炎核酸阴性。【结缔组织疾病】ENA：Ro-52(52kDa)+++，补体C3、C4、ANA、ANCA、血管炎三项正常。【肿瘤】非小细胞肺癌相关抗原21 14.560ng/ml↑。心脏彩超：心内结构未见明显异常，左室收缩功能测值正常范围。下肢血管彩超：双下肢深静脉血流通畅。

7月23日行支纤镜发现：双侧支气管管腔通畅，未见肿块及出血。于右下外后基底支行肺活检。（支刷细胞块）少量纤毛柱状上皮细胞、淋巴细胞，未见典型癌细胞。（支气管刷/灌洗液）可见纤毛柱状上皮细胞、淋巴细胞、组织细胞，未见恶性肿瘤细胞。PAS(-)。

图5a：患者7月23日胸片

图5b：患者7月24日肺HRCT示双肺病变较6月18日增多

治疗：入院后停用激素，予头孢哌酮舒巴坦3.0g q12h抗感染，于7月24日改用莫西沙星抗感染，乙酰半胱氨酸、氨溴索化痰，多索茶碱解痉平喘，营养支持等。

7月27日，患者病情出现变化，开始发热，体温最高38.9摄氏度，7月28日血氧饱和度下降气管插管转入RICU。入RICU查体：体温：36.5℃，脉搏：165次/分，呼吸62次/分，血压：78/45mmHg，血氧饱和度80%（气管插管呼吸机辅助呼吸：VCV模式 PEEP 3cmH₂O FiO₂ 80% VT 450ml）；神志清楚，查体不合作。浅表淋巴结未触及肿大。瞳孔等大等圆，对光反应敏感。口唇无紫绀。胸廓对称，双肺叩诊为清音，双肺呼吸音粗，可闻及少量湿罗音。心前区无隆起，心界正常，心率170次/分，律绝对不齐，第一心音强弱不等，各瓣膜听诊未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。病理反射未引出。

辅助检查：（有创机械通气，FiO₂ 100%）pH：7.358，pCO₂：38.0mmHg，pO₂：102.0mmHg，cLac1.5mmol/L，cHCO3-(P).c20.9mmol/L↓。随机血糖最高25mmol/L，β羟丁酸 1.23mmol/L，尿酮阳性，HbA1c 5.9%。BNP 973.1pg/ml。床旁心电图示快速房颤。

入RICU诊断

1.脓毒症 2.双肺病变查因：结缔组织病继发肺间质病变？COP？3.糖尿病 糖尿病酮症 4.阵发性快速性房颤。

初始治疗：美罗培南抗1g ivgtt q8h感染，甲强龙40mg q12h抗炎，细辛脑化痰、还原性谷胱甘肽护肝、奥美拉唑护胃、低分子肝素抗凝、降糖等对症处理；有创呼吸机辅助呼吸（spont模式，PS 23mmhg，FiO₂ 70%）。

呼吸支持：

7月28日：spont模式，PS 23mmhg，FiO₂ 70%，SpO₂ 92%；

7月29日下午：CMV模式，潮气量420ml，PEEP 10cmH₂O，FiO₂ 100%，SpO₂ 74%。

7月29日晚上：俯卧位，CMV模式，潮气量420ml，PEEP 10cmH₂O，FiO₂ 100%，SpO₂ 83%。

图6：胸片，7月29日胸片较28日明显进展

我团队第二种诊疗思维如下：

1、肺部病变加重原因。①感染：支持依据：发热；白细胞计数22.57×10^9/L↑，N% 92.6%，降钙素原0.130ng/ml↑；肝功能损害（ALT 66.7u/l↑，AST 96.7u/l↑）；休克血压。② 原发病急性加重：患者目前诊断不明，若为感染，患者为入院后48h肺部影像学加重，考虑医院获得性肺炎，病原学为阴性菌可能性大，美罗培南可覆盖常见的HAP的病原，患者在美罗培南治疗的基础上，出现肺部病变急性进展，不好解释感染所致的加重，不排除未知的原发疾病所致加重可能。③肺水增加：28号入3419ml，出2090ml；29号入4021ml，出2520ml；BNP 973.1pg/ml（28号）；4838.0pg/ml（29号）。从患者这两天出入量来看，入量明显大于出量，BNP升高，胸片在短期内明显加重，不排除肺水增加所致肺部改变。患者肺部病变加重可能为综合因素所致。

2、下一步处理。患者目前呼吸支持为俯卧位，CMV模式，潮气量420ml，PEEP 10cmH₂O，FiO₂ 100%，SpO₂ 83%，PaO₂/FiO₂＜100mmHg持续时间大于6h，已经达到上VV-ECMO的指征，下一步予上VV-ECMO改善患者氧合，让肺得到休息的同时，需要积极查找病原学，确定原发病，及早对因治疗。

7月30日凌晨，予上VV-ECMO，有创呼吸机调整为P-CMV模式，PC 15cmH₂O PEEP 10cmH₂O，FiO₂ 40%。治疗上，因不排除院感耐药菌，加用了多粘菌素抗感染，考虑患者有较长时间口服激素病史，加用复方磺胺甲噁唑抗PJP，更昔洛韦抗CMV；患者之前激素治疗有效，加用甲泼尼龙40mg q12，一方面针对可能的原发病，一方面减轻炎症反应。

病因相关检查：

3次血培养均阴性。血NGS：细菌、真菌、寄生虫、结核、NTM、支原体/衣原体均阴性，CMV 序列数8。

纤支镜：右中叶可见少许血性分泌物。于右下叶行肺泡灌洗。肺泡灌洗液： 涂片镜检、革兰染色、GM试验、细菌+真菌培养均阴性。肺泡灌洗液NGS：产气克雷伯菌 序列数7，粪肠球菌 序列数5，耶氏肺孢子菌 序列数5，新生隐球菌 序列数2，CMV 序列数 14，人类疱疹病毒7型 序列数4。

肌炎抗体：抗EJ抗体IgG+++，抗Ro-52抗体IgG+++。

图7：肺活检病理：镜下见炎性支气管粘膜及肺组织，间质纤维增生伴玻变，部分肺泡塌陷实变，小灶可见机化物，呈机化性肺炎改变，少量淋巴细胞及浆细胞浸润，A/P、PAS、六胺银及TB染色查菌均（-），真菌免疫荧光检测（-），未见明显异型细胞。

从感染和肺感染方面对相关检查进行分析得出诊断结果……ECMO上机后参数如何调整？如何确保安全下机？患者转归情况如何？

我团队第三种诊疗思维如下：

1、病因相关检查分析。感染方面，患者肺泡灌洗液NGS未检查较多序列的病原菌，虽然检出了产气克雷伯菌、粪肠球菌，但序列数低，不考虑为致病菌，耶氏肺孢子菌、CMV为免疫低下宿主常见感染病原，但即便是致病菌，序列数不高，此次肺部病变也不考虑为此两种病菌感染为主。非感染方面，抗EJ抗体IgG+++，外加肺组织病理提示机化性肺炎，结合患者双肺病变，可以诊断为抗合成酶抗体综合征。

2、下一步处理。

治疗调整：感染方面：阴性菌的药物可降级，停用多粘菌素，单用美罗培南，同时继续使用复方磺胺甲噁唑、更昔洛韦。抗合成酶抗体综合征方面：加大激素剂量，甲泼尼龙 7.29-7.31 40mg Q12h，8.1-8.2 120mg Q12h，8.3-8.5 60mg BID，8.6-8.8 40mg QD，后逐渐减量；输注丙种球蛋白×5d，血浆置换×5次。出入量：负平衡策略。

进行呼吸支持情况如下：

表1：ECMO支持

表2：有创呼吸机辅助通气

图8：胸片变化

图9：肺部CT发现纵隔气肿

表3：血气分析

表4：炎性指标

表5：生化指标

转归：8月5日，患者撤离ECMO，8月10日撤离了有创呼吸机，序贯无创呼吸机及经鼻高流量湿化氧疗，8月18日转普通病房，8月20日出院，出院之后继续予甲泼尼龙20mg po Qd治疗。

图10：出院后随访：患者的肺HRCT随访情况

最终诊断

1.抗合成酶抗体综合征继发肺间质病变 2.重症肺炎 ARDS脓毒症 3.糖尿病 4.心律失常 阵发性房颤 5.低钠低氯血症

我团队的第四种诊疗思维如下：

抗合成酶抗体综合征是一种慢性自身免疫病，是特发性肌病中的一种特殊类型，以血清中抗氨酰tRNA合成酶（ARS）抗体阳性为特征，临床常表现为肌炎、间质性肺疾病、发热、关节炎、技工手、雷诺现象等。抗氨酰tRNA合成酶（ARS）抗体包括：抗组氨酰tRNA合成酶（Jo-1）、抗苏氨酰tRNA合成酶（PL-7)，抗丙氨酰tRNA合成酶（PL-12），抗甘氨酰tRNA合成酶（EJ）、抗亮氨酰tRNA合成酶（OJ）、抗门冬氨酰tRNA合成酶（KS）、抗苯丙氨酰tRNA（Zo）等。

肺间质病变是ASS最常见的肌外临床表现，发生率67%-100%。肺部ct表现包括非特异性间质性肺炎（NSIP）、机化性肺炎（OP）、NSIP-OP、寻常型间质性肺炎（UIP）。

诊断：血清抗合成酶抗体阳性，并至少具有一项如下临床表现：雷诺现象、关节炎、 ILD 、发热（未找到其他导致发热的病因）、技工手（手皮肤增厚、皲裂，尤其是手指尖的皮肤）。

治疗：糖皮质激素，免疫抑制剂，免疫球蛋白，血浆置换。

经验与体会

1、对于双肺弥漫性病变患者，病因诊断不能局限于感染；

2、ARDS患者，符合指征情况下，可尽早给与ECMO支持。对于ASS所致ARDS，此类可逆转的原发病所致的急性重度呼吸衰竭，在积极的采用肺保护性通气并且联合肺复张、俯卧位通气等处理，氧合仍不能改善的，可以考虑ECMO。具体的上机时机可参考如下标准：无禁忌症的情况下，经过以上积极处理吸纯氧条件下PaO₂/FiO₂＜100mmHg或肺泡-动脉氧分压差＞600mmHg或通气频率＞35次/min时pH值＜7.2且平台压＞30cmH₂O。ECMO虽无治疗作用，但可以使损伤的肺得到休息，为原发病的治疗创造条件。有个案报道，ASS合并ARDS在ECMO辅助下，积极治疗原发病，可取得较好效果，最终肺部病灶大部分可吸收好转；

3、ASS合并ARDS激素的应用是治疗原发病的关键，初始激素的治疗剂量可能会较大，在大剂量激素的治疗下，患者也更容易合并院感，因而在激素治疗的同时需要严密监测患者是否有感染的蛛丝马迹，包括痰量/性质、体温、炎性指标等。在未见明显感染征象的情况下，不宜联合使用广谱抗生素；但一旦发现感染的迹象，需在积极查找病原的前提下，经验性或精准使用抗生素治疗。

参考文献 （可上下滑动浏览）

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专家介绍

罗红

教授，一级主任医师，博士生导师；中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科主任、危重症亚专科主任；中华医学会呼吸病学分会呼吸危重症学组委员；中国医师协会内科医师分会委员；中国医师协会呼吸医师分会危重症医学工作委员会副主任委员；中国残疾人康复协会肺康复专委会常委兼ICU肺康复学组副组长；湖南省医师协会呼吸医师分会会长；湖南省医学会呼吸病学专业委员会副主任委员。

李进华

中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科主治医师，博士。湖南省医学会呼吸病学专业委员会青年委员会委员，主持国家自然科学基金课题一项，湖南省自然科学基金课题一项。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考