摘要

原发性纤毛运动障碍（PCD）是一种罕见的常染色体隐性或X连锁相关的双等位基因变异遗传病，以纤毛运动障碍为特征。典型表现包括支气管扩张、分泌性中耳炎、鼻窦炎、内脏反位和不孕不育等，常因临床表现相似需与囊性纤维化（CF）鉴别。本文介绍1例幼年起反复咳嗽、咳痰伴发热的青少年女性，有分泌性中耳炎、鼻窦炎病史，曾考虑诊断CF。后经基因测序发现PCD相关致病基因复合杂合变异，结合临床表现、影像学特点，最终诊断为PCD。

患者女，16岁，因「反复发热、咳痰伴流涕13年」于2015年7月就诊。患者3岁时出现发热、咳嗽、咳痰，伴鼻塞、流涕，曾诊断为肺炎，抗生素治疗可好转，此后每年发热伴咳嗽、咳痰加重约10~12次。2008年因右肺中叶不张在外院行右肺中叶切除术，术后未再发热，但仍间断咳嗽、咳痰伴流涕。2011年及以后的多次胸部CT提示以双肺下叶为主的弥漫性支气管扩张，支气管管壁增厚。2012年怀疑弥漫性泛细支气管炎规律口服阿奇霉素（0.25 g，3次/周）治疗。2013年外院基因检测示囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）杂合变异，c.1408G>A，p.V470M。当地怀疑囊性纤维化，遂来我院就诊。

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患者既往有双侧分泌性中耳炎、鼻窦炎病史10余年。否认麻疹、百日咳、结核病史。个人史：否认吸烟、饮酒及粉尘接触史。婚育史：未婚未育。家族史：否认父母近亲结婚史，父母及1弟体健。体格检查：体温36.8 ℃，脉率 86 次/min，呼吸频率19 次/min，血压 97/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），SpO₂为96%（吸空气）。无杵状指。全身浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心脏及腹部未见异常。

辅助检查：血常规示白细胞为9.14×10⁹/L，中性粒细胞比率为61.8%，嗜酸性粒细胞比率为1.0%，血红蛋白及血小板正常；尿便常规、肝肾功能及凝血指标正常；超敏C反应蛋白24.76 mg/L（正常参考值：<8 mg/L）、ESR为19 mm/1 h（正常参考值：<20 mm/1 h）；抗核抗体1：80斑点型（+）；免疫球蛋白3项、补体C3和C4、类风湿因子、抗中性粒细胞胞质抗体、总免疫球蛋白E、艾滋病病毒抗体均未见异常。血气分析示pH=7.43，氧分压为81.7 mmHg，二氧化碳分压为34.5 mmHg，血浆碳酸氢根浓度22.5 mmol/L。肺功能：一秒量（FEV₁）占预计值%为50%，一秒率（FEV₁/FVC）为67%，提示中度阻塞性通气功能障碍。鼻呼出气一氧化氮（nasal nitric oxide，nNO）水平明显降低，15 nl/min。汗液氯离子测定：左侧21 mmol/L，右侧18 mmol/L，均在正常范围。

胸部CT（图1，2）示双肺弥漫性支气管扩张，以中、下肺为主，部分支气管管壁增厚。2015年7月14日行支气管镜检查，镜下见双侧支气管黏膜充血水肿，大量黏脓痰。气管支气管吸取物细菌涂片+培养、真菌涂片+培养、抗酸染色、结核/非结核分枝杆菌复合群DNA均阴性。支气管黏膜透射电镜检查示纤毛数量和分布正常，长度略偏短小，横切面可见微管数量及排列正常，未见内外动力臂明显缺失，超微结构无原发性纤毛运动障碍的典型形态学表现。

图1，2：胸部CT（2015年1月17日）示双肺弥漫性支气管扩张，以中、下肺为主，部分支气管管壁增厚，其内可见气液平，双下肺可见树芽征

治疗上向患者宣教体位引流及主动循环呼吸技术，给予布地奈德福莫特罗粉吸入剂（80/4.5 μg一吸，1次/12 h）、口服阿奇霉素（0.25 g，3次/周）及细菌溶解产物（7 mg，1次/d，每月连续用10 d，间隔20 d，每年连续用3个月）。

此后患者在呼吸科门诊规律随访，咳嗽、咳痰症状稳定，每年无需住院的病情急性加重1~2次，较之前明显减少。患者肺功能略有改善， FEV ₁占预计值%为56%。

讨论

田欣伦（呼吸与危重症医学科）：

青少年女性，慢性病程。临床表现为自幼年起反复咳嗽、咳痰伴发热。合并分泌性中耳炎、鼻窦炎病史。胸部CT主要表现为以双侧中下肺为主的弥漫性支气管扩张，伴支气管管壁增厚。nNO结果显著下降，汗液氯离子测定结果及支气管黏膜透射电镜检查未见明显异常。基因检测示CFTR杂合变异。

患者有反复咳嗽、咳痰伴发热，胸部CT上可见双肺多发支气管扩张，管壁増厚，考虑支气管扩张症（简称支扩）诊断明确。病因方面，患者否认既往麻疹、百日咳、结核等下呼吸道感染病史，气管支气管吸取物病原学检查均阴性，可基本除外感染所致支扩；免疫球蛋白、补体及艾滋病病毒抗体均正常，可除外原发性或继发性免疫缺陷所致支扩；患者虽有抗核抗体轻度升高，但无全身多系统受累表现，全身炎症指标正常，且类风湿因子、抗中性粒细胞胞质抗体均正常，不考虑结缔组织疾病相关的支扩。此外，患者血清总免疫球蛋白E及嗜酸性粒细胞均正常，不支持变应性支气管肺曲霉病。结合患者自幼起病，合并中耳炎、鼻窦炎等病史，考虑遗传性因素如囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）或原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia，PCD）导致的可能。

CF是一种常染色体隐性遗传病，由CFTR基因变异引起。CFTR基因变异主要影响氯离子通道的功能，造成呼吸道、胰腺、汗腺等黏液分泌增多，因此经典的CF在临床上表现为上叶分布为主的支气管扩张，胰腺功能障碍和汗液氯离子分泌增多［1］。本例患者存在双肺广泛支气管扩张，但分布以中、下叶为主，与CF不符，且无胰腺功能障碍相关的脂肪泻及汗液氯离子增多所致的衣服留有汗渍等CF常见临床表现，汗液氯离子测定水平不高，临床表现与CF不相符合。患者虽有CFTR变异，但仅为杂合变异，不符合常染色体隐性遗传规律。综上，认为患者CF诊断不能成立。

PCD是一种常染色体隐性遗传病或X连锁相关的遗传病，因基因变异导致纤毛结构和（或）功能异常，造成上、下呼吸道，生殖系统（输精管、输卵管、精子鞭毛）等多系统纤毛上皮运动障碍，可出现新生儿呼吸窘迫、慢性鼻窦炎、慢性中耳炎、支气管扩张、精子鞭毛多发形态异常、异位妊娠等临床表现［2］。妊娠早期胚胎内脏应向左旋转，若纤毛摆动障碍，内脏旋转将随机发生，如果发生向右旋转即引起内脏反位，故有接近50%的PCD患者同时存在支气管扩张、鼻窦炎、内脏反位三联征，称为Kartagener综合征［3］。本例患者存在支扩、鼻窦炎、中耳炎等PCD常见表现，临床上符合PCD，但支气管黏膜透射电镜检查未见纤毛结构或数目明显异常，PCD诊断尚无法确立，更进一步的诊断有赖于PCD相关的基因筛查。

徐凯峰（呼吸与危重症医学科）：

CF与PCD是临床上常见的两种遗传性支扩病因，二者临床表现上有异同之处，常需仔细鉴别。相同点方面，二者均可表现为幼年起病的支气管扩张，合并鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉等上呼吸道症状，出现生长、发育延迟及生育障碍等表现，nNO均显著下降。不同之处在于，CF的支扩常以双上肺为主，患者肺功能受影响较大。由于汗腺、胰腺、胆道、肠道等部位的CFTR蛋白功能异常，导致黏膜表面脱水以及黏稠分泌物阻塞管腔和导管，患者常出现汗液氯离子水平升高、衣服留有汗渍、胰腺外分泌功能不全、肝硬化、肠梗阻和直肠脱垂等表现［4, 5］。生育障碍方面，大多数男性CF患者存在先天性双侧输精管缺失，精液分析无精子，但患者的精子产生常常是正常的［5］。而对于PCD而言，支扩一般以中下肺为主，多数患者的肺功能尚可。较少出现消化系统症状，汗液氯离子水平正常。生育障碍方面，男性患者可出现精子活力下降，女性患者可出现异位妊娠［6］。

本例患者主要表现为双侧中下肺为主的支扩，合并中耳炎、鼻窦炎等症状，消化系统症状不突出，汗液氯离子水平不高，综合考虑患者临床表现更符合PCD。根据PCD诊断标准：（1）符合下列PCD临床特征中至少2项（足月儿发生不明原因的新生儿呼吸窘迫综合征，半岁之前开始常年持续咳嗽，半岁之前开始常年持续鼻塞，内脏反位）合并nNO下降（以<77 nl/min为阳性阈值［7］；除外CF）；（2）透射电镜检查发现典型的纤毛超微结构缺陷；（3）基因检测发现 PCD相关基因中双等位基因致病性变异；（4）患有Kartagener综合征。符合以上4项标准之一者即可诊断为PCD［8］。就本例患者而言，目前仅有nNO下降，透射电镜检查结果基本正常，无内脏反位，诊断PCD需依靠基因检测结果。

刘雅萍（医学遗传系）：

患者既往基因检测结果可见CFTR杂合变异，c.1408G>A，p.V470M，根据单核苷酸多态性数据库（the single nucleotide polymorphism database，dbSNP）数据库，等位基因A在人群中出现的频率为0.539。CF为常染色体隐性遗传病，发现一个等位基因异常不能诊断CF［4］，且CFTR的基因多态性需要从数据库检索，如果在人群中的发生频率达到50%，则提示该变异为人群常见变异，并非致病变异，因此从基因层面可以排除CF。后续因临床高度怀疑PCD，我们为该患者完善了PCD相关基因检测，结果显示DNAH5复合杂合变异，exon60 p.I3393Cfs*2，exon50 p.R2795*。这两种变异均为已知致病基因变异，且在正常人群中未见该变异。从生物学意义，即变异的类型角度考虑，此两种变异分别为移码突变和无义突变，根据ACMG分类［9］，这两个变异均为致病变异。故我认为该患者基因诊断PCD成立。

郑姝颖（电镜室）：

几乎所有真核细胞的运动纤毛都是高度保守的细胞器，电镜下横截面呈“9+2”结构，即由围绕中央微管对的9个外周双微管组成，并与外动力蛋白臂、内动力蛋白臂、微管连接蛋白、辐射臂等相关联［6］。既往PCD的诊断主要依靠透射电镜下观察患者的呼吸道纤毛结构，PCD患者典型的纤毛结构异常包括外动力蛋白臂缺失、外动力蛋白臂和内动力蛋白臂联合缺失、内动力蛋白臂缺失合并微管排列紊乱以及中央微管对缺失［3］。

但是该方法存在以下不足：（1）环境污染、气道炎性反应和（或）感染可导致继发性纤毛运动障碍，电镜下无法鉴别；（2）约30%的PCD患者纤毛超微结构未见异常。故临床上一般建议患者在急性感染后8周再进行透射电镜检查，且电镜检查结果正常不能除外PCD［6］。就本例患者而言，透射电镜检查示纤毛数量和分布正常，微管数量及排列正常，未见内外动力臂明显缺失，超微结构无PCD的典型形态学表现，但电镜阴性结果并非排除PCD诊断的标准，需要结合患者临床表现及基因变异结果，条件允许可以行高速视频成像分析（HSVA）评估纤毛的功能。

田欣伦：

PCD是一种罕见的影响纤毛结构和功能的常染色体隐性或性染色体相关的遗传性疾病，目前已证实，与PCD相关的双等位变异基因有40余个。根据西方国家的统计数据，PCD的患病率为1∶2 000~1∶40 000［2］，目前国内尚无大型PCD流行病学调查数据。PCD导致纤毛黏液清除功能严重受损，导致咳嗽、咳痰、鼻炎等上、下呼吸道的反复感染。半数左右患者存在内脏反位。此外，许多男性PCD患者存在精子不动或附睾管纤毛功能障碍，导致不育。根据2020年我国PCD诊治专家共识［6］，结合2018年美国胸科协会关于PCD的诊断指南［7］，建议对具有以下4项临床表现中超过2项的可疑PCD患者进行后续实验室检查，PCD临床表现包括：（1）半岁之前开始常年持续咳嗽；（2）半岁之前开始常年持续鼻塞；（3）足月儿出现不明原因的新生儿呼吸窘迫综合征；（4）内脏反位（如右位心）伴或不伴先天性心脏病。后续检查建议首先行nNO测定，由于PCD、CF、鼻窦炎和上呼吸道感染等疾病均可使nNO下降，故nNO降低的患者在除外上述疾病后方可考虑诊断PCD，进一步的确诊试验包括基因检测和透射电镜检查，若nNO正常则PCD可能性不大。对于无法配合行nNO测定或当地无医疗机构可以行nNO测定的患者，推荐行扩展的基因检测，若存在PCD相关基因中双等位基因致病性变异，可确诊PCD，否则建议行透射电镜检查，有条件的单位可以行HSVA评估纤毛运动功能。治疗方面，目前尚无针对PCD的特异性治疗，推荐的治疗方案类似于非CF支扩，包括物理治疗、联合药物祛痰、口服细菌溶解产物、接种疫苗预防感染，必要时长期大环内酯类药物抗炎等稳定期治疗，以及急性期的抗感染、止血治疗等［6，10］。

近年来随着科技水平的进步，nNO、透射电镜、HSVA、基因检测等多种检查方式为PCD诊断提供了很大帮助，越来越多的PCD患者得以诊断，新的PCD相关致病基因逐渐被发现。但临床医生仍然要密切结合患者临床表现，有针对性地开具合适的检查项目并正确解读其结果，才能得出正确的诊断。

参考文献（略）

作者：周王继 赵新月 刘雅萍 郑姝颖 徐凯峰 田欣伦；单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸与危重症医学科 疑难重症及罕见病国家重点试验室；中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所医学遗传学系

引用本文：周王继, 赵新月, 刘雅萍, 等. 鼻窦炎-中耳炎-双肺弥漫支气管扩张 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(11) : 1117-1120. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220518-00424.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」（ID：cmjlung）

原链接戳：【临床病例（理）讨论】鼻窦炎-中耳炎-双肺弥漫支气管扩张