今天与大家分享的题目是《外周型肺癌的微创介入治疗新技术与临床应用前景》，肺癌微创介入治疗可以分三个途径进行相关的治疗，包括经气道、经胸壁和经血管。

经气道可以进行肺癌的消融治疗，如：热消融、冷消融、机械力直接铲除、放疗、光化学反应、化疗等，还可以进行气道的支撑，如气道支架、球囊扩张，以及气胸封堵，如活瓣、硅胶塞等相关的操作。经胸壁也可以进行消融治疗，如氩氦刀、射频消融、微波治疗；气胸治疗使用的内科胸腔镜；治疗胸水所使用的内科胸膜固定术等。经血管的操作主要包括支气管动脉栓塞术、血管球囊扩张、血管支架的植入，以及局部灌注化疗等。

严格把握外周型肺癌的微创介入治疗适应症，明确治疗人群，目标是达到根治效果

图：外周型肺癌示意图↑

首先要明确外周型肺癌的微创介入治疗的适应症，对于能手术的患者，应首选外科手术，对于无手术机会的肺癌患者，可选择介入微创治疗。但细究「无手术机会」，有两层含义：一是中晚期患者无手术机会，这种患者可以进行介入微创；二是虽然处于早期，需要外科手术，但本身身体条件或其他情况不能耐受手术，也可以选择外周型肺癌的介入微创治疗。如果细分患者，还可以分为两类：一类是已有病理证实的肺癌患者，另一类是无病理，但高度怀疑肺癌的恶性结节，若没有方法再取活检，也可以在充分告知患者的情况下进行介入操作。

微创介入在肺癌综合治疗中的地位如何？一类可以叫做抢救性的，主要针对严重大气道阻塞、大咯血、上腔静脉阻塞综合症等；一类叫根治性的，主要针对无法耐受手术的早期周围型肺癌。根治性的微创介入操作非常适合早期周围性肺癌，这也是今天想与大家分享这个话题的主要目的，就是期待达到根治的效果；另外还有一类是姑息性的，主要针对减轻瘤负荷、并发症的处理（气胸持续漏气、胸腔积液、椎体转移）。

外周型肺癌常用的介入治疗技术可以分为几类：一类是热消融，包括RFA、微波、放射粒子、热蒸汽、激光，还有大家比较熟悉的射频消融；第二类是冷消融，即冷冻治疗；第三类是化学消融，就是局部进行药物注射；第四类是光动力；第五类是血管栓塞加灌注化疗。

图：（从左至右）CT引导经皮穿刺消融中的氩氦刀；射频消融；微波消融

图：导航支气管镜引导经支气管消融

外周型肺癌微创介入治疗的通道/路径可分为两大类：一是CT引导下的经皮穿刺消融；二是导航支气管镜引导的经支气管消融。CT引导下的经皮穿刺消融相对于导航支气管镜而言发展较早，目前研究数据较多，导航支气管镜出现后为经支气管消融提供了很好的便利条件。

图：I期非小细胞肺癌CT引导经皮穿刺消融治疗的相关数据

这是对I期非小细胞肺癌CT引导经皮穿刺消融治疗的相关数据，入选的患者都是I期非小细胞肺癌，有的患者做了微波，有的做了射频消融。5年OS率有的研究可以达到40%，有的达到27.7%，也有到16%。这种治疗操作最主要的并发症是气胸和出血，其次是感染、和胸膜炎，较少见的有支气管胸膜瘘、臂神经损伤、肿瘤播散和膈肌损伤等。因此整体上讲，CT引导下的经皮穿刺消融是有效的，但它有一些并发症，最常见的是气胸和出血。

图：热消融 vs.SBRT

还有研究将热消融与放射治疗做比较，从2004–2013 National Cancer Database中128万份电子病历筛选出27732例SBRT和1102例热消融的患者。

图：1:1配对（各1070例）的生存时间曲线图

从曲线中可以看到，1:1配对（各1070例）后，两组的生存时间基本上相似，但不一样的就是术后30天非计划再入院率，热消融组更高。

经支气管微创治疗的关键技术环节是如何将治疗装置或工具准确送达病灶……要关注经支气管的微创介入治疗的装置与支气管镜导航装置的兼容性

图：经支气管微创介入治疗的导航定位可将治疗装置或治疗工具送达病灶↑

这里重点讨论经支气管的微创介入治疗，要想达到根治的治疗效果，最关键的技术环节就是如何将治疗的工具准确送达病灶，如果到不了病灶，局部介入治疗就无从谈起。导航支气管镜出现以后为经支气管的操作提供了非常好的平台。大家可以看到经过支气管把介入工具送过去，有研究者做了更精细的分型（上图左）：Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型。

图：经支气管微创介入治疗实现治疗装置在病灶内的精细定位和控制

治疗装置在病灶内的精细定位和控制是经支气管的介入治疗中的一个关键，要求治疗工具达到肿瘤的靶点的什么部位，或者说到达哪一侧，对于操作的时候参数的调节和优化是密切相关的。

图：外径1.67mm，头端激活电极长度4mm↑

在这里，强调经支气管的微创介入治疗的治疗装置与支气管镜导航装置的兼容性，因为是通过支气管镜把治疗装置送过去，与支气管镜的兼容，包括与导航装置的设备的兼容就非常重要，一是要求操作简便，如果这些设备不兼容就会增加很多操作难度；二是治疗参数的优化。到了靶点以后，我们用多大的能量或者说作用时间？这是两个决定经支气管微创介入治疗成功的关键。

经支气管镜低温射频消融、ENB引导下经支气管镜射频消融……从几个临床病例看治疗早期周围型肺癌的效果

图：经支气管镜低温射频消融治疗早期周围型肺癌

这是经支气管镜低温射频消融治疗早期周围型肺癌，图中可看到治疗效果，有很多研究的相关数据，主要针对周围性肺癌的治疗，对于外周型的肺癌进行介入治疗首选的目的就是要达到根治效果。经支气管镜低温射频消融治疗早期周围型肺癌，消融电极通过循环水冷却，避免消融过程中电极尖端附近组织温度过高，可获得的凝固性坏死范围更大（＞20mm）。低温的射频消融，可以看到在患者做之前和做之后的3个月、24个月、36个月，病灶明显得到了控制。对20例NSCLC患者的23个病灶进行了相关研究，治疗以后11个病灶明显缩小，8个病灶稳定，局部控制率达到了82.6%，中位PFS：35月。5年OS率达到61.5%，疗效显著。

图：ENB引导下经支气管镜射频消融电磁导航设备

电磁导航出现之后，在电磁导航引导下经支气管镜的射频消融。上图是相关设备，很多设备都要与电磁导航设备进行兼容。

图：ENB引导下经支气管镜射频消融治疗早期周围型肺癌病例1

这是在ENB引导下经支气管镜射频消融治疗早期周围型肺癌的病例。病例1：60岁男性，右肺下叶14mm结节，电磁导航引导下射频消融术，到达部位以后由小超声来确认，在X线下也进行了确认，进行了20W（瓦特）5min（分钟），术后1天患者又出现胸痛、发热症状，对症处理后好转，当时的疗效评价是PR。但6个月后疾病发生了进展。

图：ENB引导下经支气管镜射频消融治疗早期周围型肺癌病例2

病例2：60岁男性，左肺上叶15mm结节，导航引导下支气管镜射频消融术，20W 3min 40sec，40W 10min，射频消融后治疗效果也达到了CR，随访12个月无复发。

图：经支气管镜射频消融治疗早期周围型肺癌病例3

病例3：66岁男性，右下肺22mm结节，虚拟支气管镜导航引导下支气管镜射频消融术，20-50W，6 min 40sec，术后效果也较好，达到CR，随访12个月无复发。

图：新型支气管内射频导管↑

现在关于射频消融的研究还包括一些新型的支气管内的视频导管的改良或改进方面的研究，这是一个改良后的射频系统的导管，有封堵固定的球囊，可以固定管路，使它不产生移位，如果有出血，可以发挥封堵的作用。经改良后的射频导管，能更好地达到治疗效果，这也是一个发展方向。

图：射频导管的种类

射频导管可以分为很多种，可根据患者的个体化差异进行精确的调整和优化。

图：CT引导下经皮微波消融

这是CT引导下经皮微波消融，相对来讲这是已经用了很多年的一个技术，经皮MWA: 疗效与肿瘤大小（＜3cm效果更佳）、肺门距离（越远效果更佳）相关。这个研究总结了术后1年局部控制率，达到了78-96%，优于RFA，与SBRT接近。而且术后3年生存率也达到了29-56%，接近于射频消融。

ENB引导下微波消融治疗早期周围型肺癌在治疗设备和装置方面，这是一个病例报道：行ENB引导下微波消融治疗，术后3月CT示右上叶pGGN消失，复查可以看到右侧病灶已经完全吸收。

图：导航支气管镜下微波消融治疗

关于导航支气管镜下微波消融治疗，现在应用电磁导航+CBCT联合技术，也进行了有关研究，治疗参数：100W、10min。这项回顾性的研究分析共做了30例。

图：导航支气管镜下微波消融治疗相关研究

对这30例患者做了详细的评估和分析，包括微波消融之后体积的变化，相关治疗效果都做了总结，以及并发症。

图：导航支气管镜下微波消融治疗相关研究

并发症最多的是疼痛，占13.3%；气胸，需要放引流管的，占6.67%；剩下就是咯血、感染、胸腔积液等，但占比都不太多。因此微波治疗是比较安全的。

与放射治疗、CT引导下经皮微创治疗相比，外周型肺癌经支气管介入微创治疗有非常好的临床应用前景，当前，需要设计严谨的大样本临床研究提供高级别循证医学证据进行支持

图：经支气管镜热蒸汽消融动物实验

经支气管的热蒸汽治疗肺癌方面最早在2015年就有动物实验（约克猪11只），逐级确定最佳释放热量。从相关资料以及一些病理改变可看到，当时发现270 cal的热量可在猪肺上获得较好的疗效，安全性比较好。

图：经支气管镜热蒸汽消融手术切除的人肺10个

在手术切除的人肺上做了热蒸汽消融研究发现，热蒸汽在人肺上操作的也具有较好的可行性。随后开展了小样本前瞻性临床研究：

入组要求：病理证实为肺癌、可行肺叶切除的患者；

治疗方案：支气管镜下经导管每次治疗释放330 Cal热量的热蒸汽（时间约8s）；

总体情况：6例接受热蒸汽治疗，5例完成外科手术，1例因炎症反应和难以耐受单侧通气未能完成外科手术。

图：小样本前瞻性研究的结果

图：热蒸汽消融治疗后影像学资料

影像学资料可以看到人肺上做了热蒸汽治疗后达到了比较好的消融反应。

图：切下来的肺以及相关病理表现

手术后切除的标本可以看到，治疗区域呈楔形，病灶周边可见坏死和出血，镜下肿瘤细胞胞浆呈高嗜酸性和透明样改变，胞核呈核浓缩和核溶解表现。

图：经支气管镜激光治疗体外动物实验

另外一类就是经支气管镜激光治疗。这是体外动物实验：确定激光纤维的适宜尖端形状。观察不同尖端形状的激光纤维造成的烧蚀范围及形状，最后决定采用圆形尖端的激光纤维进行体内实验。

图：经支气管镜激光治疗体内动物实验

这是进行的动物实验研究：7只小猪。25W、20秒的激光治疗，获得了较好的疗效，且安全性好。目前还没有见到更大样本的临床研究数据。

图：经支气管镜肿瘤内注射化疗药物及疗效总结

另外还有一类就是经支气管镜化学消融，就是局部注射一些化疗药物。EBUS出现以后，开展了经EBUS进行的局部药物注射研究。

图：EBUS-TBNI局部注射卡铂控制非小细胞肺癌复发

这是一个63岁男性患者，接受放化疗及外照射后出现复发性非小细胞肺癌，局部淋巴结接受EBUS-TBNI穿刺注射卡铂，术后4周PET-CT示肿瘤FDG摄取降低，但术后5个月出现了远处转移。但从当时术后4周的PET-CT显示来看，说明局部是有效的，而长期疗效还需要进一步评估。

图：ENB引导下光动力治疗早期周围型肺癌动物实验

对于ENB引导下光动力治疗早期周围型肺癌也有相关报道这是应用3只犬做的动物实验，相关参数如下：

术前48小时静脉注射photofrin，剂量2mg/kg

犬1：630nm光，114 J/cm，1754秒

犬2、犬3：630nm光，300 J/cm，667秒

病理示：光源周围坏死区（杀伤区）直径为1.5厘米

PDT可在对正常肺实质损害有限的情况下，局部根除肿瘤组织

研究结论是PDT可在对正常肺实质损害有限的情况下，局部可以有效清除肿瘤组织。

图：ENB引导下光动力治疗早期周围型肺癌

这是电磁导航引导下的光动力治疗。电磁导航出现之后能更精准地到达靶点，术前注射相关的光敏剂，后边进行光照射。术前48小时静脉注射photofrin，剂量2mg/kg；200 J/cm的剂量照射630nm光，持续500秒。

图：ENB引导下光动力治疗早期周围型肺癌3例患者的相关评估

对治疗的3例患者进行了相关评估，术后3个月随访，1例患者CR，2例患者PR，治疗有效。

图：光动力治疗的新型装置

现在有研发的新型的光动力治疗装置的报道，红色箭头为尖端的透镜聚焦红光激光器；黄色箭头为顶端的透镜，可传输图像实现可视化。

图：ENB引导下光动力治疗早期周围型肺癌治疗7例患者的随访数据

光动力治疗的研究现在正在不断开展，这7例患者做了相关治疗之后，4例CR，3例SD，安全性良好。这提示，光动力治疗在精准的电磁导航引导下能够很好地进行相关消融治疗。

总结

1、外周型肺癌介入微创治疗要严格把握治疗适应症并明确治疗目标；

2、导航支气管镜为外周型肺癌的经支气管微创介入治疗提供了良好的技术平台；

3、外周型肺癌的经支气管微创介入治疗新技术有待进一步发展；

4、与放射治疗、CT引导下经皮微创治疗相比，外周型肺癌经支气管介入微创治疗当前需要设计严谨的大样本的临床研究数据支持。

参考文献 （可上下滑动浏览）

1. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2020 Jun 20;23(6):479-486.

2. Radiology. 2018 Dec;289(3):862-870.

3. Respiration. 2015;90(1):47-55.

4. Respiration. 2017;94(3):293-298.

5. 2019 IEEE

6. Clin Radiol. 2019;74(1):80.e19-80.e26. 

7. Thorac Cancer. 2020;11(6):1728-1733.

8. Transl Lung Cancer Res 2021;10(4):1608-1622

9. Respiration. 2015;90(2):146-54

10. J Bronchology Interv Pulmonol. 2019;26(2):108-113.

11. Respiration 2021;100:432–442

12. Chest. 2017;151(3):674-685.

13. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(1):101-104.

14. Lasers Surg Med. 2018;50(5):483-490.

15. J Thorac Dis. 2018;10(Suppl 6):S725-S730

16. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2020;30:101698.

专家介绍

梁志欣

解放军总医院呼吸与危重症医学部 主任医师、教授、硕士生导师；中华医学呼吸病分会青委及胸膜与纵隔疾病学组成员；中华医学会内科学分会青年学组副组长；中国医师协会呼吸医师分会慢病预防工作组副组长；中国医药教育协会介入微创呼吸分会副主任委员；军队呼吸内科专业委员会青委会副主任委员。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢梁志欣教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考