越来越多的研究证据显示结核病是慢性阻塞性肺疾病的重要危险因素，结核病病史可使慢阻肺的发病风险平均增加 3 倍，在结核病高发的国家和地区甚至更高[1]。认识结核病在慢阻肺病发生、发展中的潜在作用，对于认识慢阻肺病病因和发病机制的异质性、探索针对性的防治策略具有重要的科学意义和临床意义[2]。本文就肺结核病在慢阻肺病发生、发展中的潜在作用和相互关系做简要综述。

中国肺脏健康研究（China Pulmonary Health， CPH）显示，我国慢阻肺病的总体患病率为 8.6%（男11.9%，女 5.4%），慢阻肺病的患病人群接近 1 亿[3]。随着人口老龄化，慢阻肺病的患病率可能会继续增加。2001 年—2010 年全国结核病防治规划的实施对控制结核病的疫情卓有成效，但疾病负担依然严重，老年人群依然是结核病防治工作的重点[4]。2020 年世界卫生组织全球结核病报告显示，2019年全球约有 1 000 万结核感染患者，其中 8.4% 的病例报告来自中国；2019 年全球约有 120 万非人类免疫缺陷病毒感染的患者死于结核[5]。此外，在中国人群中结核潜伏感染的比例较高。2013 年—2015 年我国一项基于农村人群的前瞻性队列研究显示，若以干扰素-γ 释放试验阳性作为结核潜伏感染的标准，阳性率为 13%～20%[6]。在我国慢阻肺病患者中，既往有陈旧性肺结核病史或者具有陈旧性肺结核影像学改变的患者比例较高，我们以往的研究显示慢阻肺患者中 CT 提示陈旧性肺结核的比例达到 43.1%[7]。近期我们对西藏地区某三甲医院就诊的慢阻肺病患者的临床和影像特征进了分析，22.6%的患者报告既往有明确的结核病病史，而 45.1% 的患者肺部 CT 显示「陈旧性肺结核」病灶[8]。已经有大量的证据表明，结核病是慢阻肺病发病的重要危险因素之一，结核病与慢阻肺病发病风险的相关性在非吸烟人群中则更为密切[9]。

1、结核病是慢阻肺发病的危险因素

结核病可导致「弥漫性阻塞性肺疾病」早在20世纪50年代即有报道，但直到近年来才出现大样本的临床研究证实结核病为慢阻肺的一个重要危险因素。

来自拉丁美洲的PLATINO研究显示，在既往有结核病病史的人群中，气流受限的总体患病率为30.7%，显著高于无结核病史的人群（13.9%）[10]。一项来自广州的队列研究显示，人群中既往结核病的患病率为24.2%，而且既往结核病史为气流阻塞的独立危险因素，提示中国慢阻肺发病率较高可能与结核病高发有关[11]。2012 年一项来自台湾的队列研究亦显示肺结核病史是罹患慢阻肺的独立危险因素之一，特别是在女性和 70 岁以上人群尤其明显。在肺结核患者中，抗结核治疗的时间延迟越多，慢阻肺的发病风险越高[12]。

此外，结核是非吸烟者发生慢阻肺的重要危险因素， 2004 年—2008年我国一项 10 个地区的人群调查共纳入非吸烟者约 317 000 例，气流阻塞的总体发生率为女性 4.0%、男性 5.1%，在既往结核病病史的非吸烟者中，气流阻塞的发生率则高达女性 7.9%、男性 9.6%，两者具有独立的相关性[13] 。即使在接受规范抗结核治疗的患者中，气流阻塞的发生率仍高于无肺结核病史的人群。研究显示确诊活动性肺结核并经抗结核治疗的患者与潜伏感染的患者相比，肺功能受损的发生率分别为 59% 和 20%；对其他相关因素进行校正后，活动性肺结核患者发生肺功能损害的风险是潜伏感染患者的 5.4 倍[14] 。结核病灶累及的范围与肺功能下降的速率亦存在相关性，一项回顾性研究显示多肺叶受累的肺结核患者用力肺活量与第 1 秒用力呼气容积的年下降速率要显著大于肺结核病灶局限的患者[15] 。然而，BOLD研究中，患者自我报告的结核病病史与发生气流阻塞的风险具有独立相关性，提示结核感染后肺内残余病灶并非发生气流阻塞的必要条件[16] 。

另有研究显示，即使在影像上遗留结核病变较轻[17] ，甚至无遗留病灶[18] ，结核病病史仍然是慢阻肺发生的危险因素。慢阻肺全球创议关于「慢阻肺发生发展的影响因素」也提出「结核病是慢阻肺的一个危险因素，在具有肺结核病史的人群中，慢阻肺的汇总患病率为 21%」[9] 。

2、结核病对慢阻肺病情发展的影响

结核病对慢阻肺病情发展也会产生一定的影响。在我们既往的一项研究中，发现具有陈旧性结核病灶的慢阻肺患者合并支气管扩张的比例更高且更为严重，肺气肿的程度亦更为严重；此外，这组患者呼吸困难的程度更重，过去 1 年中急性加重的频次更高，铜绿假单胞菌的分离率更高[19]。另一项来自土耳其的研究显示，在慢阻肺急性加重的住院患者中，既往有结核病病史的患者在未来1 年中住院的频次更高，诊断慢阻肺的时间更早，而且死亡时间比无结核病病史的患者平均提前约5年，表明既往结核病病史可能会影响慢阻肺的自然病程；此外，这组患者住院期间的外周血白细胞计数及C反应蛋白水平均显著高于无结核病病史的患者，提示这组患者可能存在更为严重的全身炎症反 应和细菌感染[20]。

3、肺结核相关气流阻塞与慢阻肺的异同

肺结核相关气流阻塞的病理生理机制可能有多种因素参与[21]。Snider 等[22]从肺结核患者的切除标本中发现支气管黏膜下结核性和非特异性炎症很常见，可能引起局部支气管管腔阻塞和纤维化，而结核性淋巴结疾病则可引起支气管外压性改变；此外，肺结核后的肺实质破坏会影响肺顺应性，引起外周小气道塌陷，进而导致气体潴留和肺气肿的发生。既往研究认为肺结核患者存在黏膜下支气管腺体肿大和支气管炎症，与非肺结核患者的气道炎症类型相似；此外，肺结核相关肺气肿的类型与非肺结核无明显形态学的差异[23]。不过，亦有研究显示肺结核患者肺气肿改变的不均匀性更为明显，表明肺气肿的发展在此类患者中存在局部效应，可能与肺结核感染的特定部位有关系。由此可见，肺结核相关气流阻塞与「经典」慢阻肺气道炎症的病理生理机制既存在一定程度的相似或重叠，亦存在各自不同的特征，例如结核性淋巴结疾病引起支气管外压性改变、肺结核治愈后的肺实质破坏或毁损肺、肺气肿分布的不均一性与吸烟相关慢阻肺的病理生理机制是不同的。

4、结核后肺损伤的概念提出及意义

从对肺部结构和功能影响的角度看，肺结核的临床或细菌学「治愈」不能看作是疾病的「结束」。肺结核治愈后的患者发生肺功能异常的几率是既往无肺结核人群的 2～4 倍，而且常伴有肺实质和气道结构的异常，并出现相关的慢性呼吸道症状，影响生活质量。因此，有学者提出结核后肺损伤的概念，即结核后肺损伤/疾病（post-tuberculosis lung damage/disease，PTLD），甚至有学者提出「结核相关慢阻肺」是慢阻肺的一种特殊亚型[24]。近期研究提示 PTLD 的表型与吸烟相关的慢阻肺不同，具有比较明显的异质性。PTLD 可表现为阻塞性、限制性、或混合性通气功能障碍，而且对支气管舒张剂的反应性较差。一项前瞻性队列研究显示，在抗结核治疗结束后 1 年，约 52% 的患者出现限制性通气功能障碍，而 24% 的患者表现为阻塞性通气功能障碍，其中约一半的患者可诊断为慢阻肺[25]。另一项前瞻性研究对初治肺结核患者进行为期 1 年的肺功能和定量 CT 随访，结果显示虽然肺容积和纤维化在改善，但仍有 18.6% 的患者最终出现限制性通气功能障碍，16.3% 出现气流阻塞，32.6% 出现空气潴留[26]。值得注意的是，上述两个研究队列的平均年龄均<35 岁，提示 PTLD 在年轻人肺结核感染后即可发生。PTLD 影像学改变以支气管扩张、实质损毁、纤维索条影等最为常见[27]。PTLD 的发病机制目前尚不清楚，有学者认为可能与肺组织中高水平的致纤维化细胞因子（如转化生长因子-β）有关[24]。在诊断上，既往有结核病病史的患者出现通气功能或胸部影像学异常可以提示PTLD，但由于结核病治疗成功后一般不再常规做上述检查或者基层结核病防治机构不具备上述检查条件，因此 PTLD 容易被忽视或者漏诊。由于PTLD 的患者在未来出现长期慢性呼吸道症状、反复急性加重、肺功能加速下降等方面具有较高风险[28]，值得临床医师关注。

5、展望

在全球范围内，结核病的防控工作已经取得了显著的效果。2013 年新发结核病患者的治疗成功率已达86%。在我国，结核病的防治工作也取得了长足的进步。但微生物学意义上的治愈并不是结核病治疗的终点，结核感染后的慢性肺功能损害以及肺结构破坏可发生在结核病的各个阶段，即使在抗结核治疗完成后肺功能损害仍可能持续存在。肺结核病在慢阻肺的发生、发展中的作用受到越来越多的关注，但仍有很多问题需要进一步研究。例如，结核感染后引起肺功能损害和结构破坏的病理生理机制尚未明确；结核感染与其他危险因素（如香烟烟雾、生物燃料等）在慢阻肺发病及病情进展中的交互作用需要深入研究。作为结核病与慢阻肺高负担国家，我们有必要进一步开展系统性研究以明确结核感染后慢性肺损伤的发病情况，提出适合我国国情的防治策略。

利益冲突：本文不涉及任何任何利益冲突。

参考文献略

引用本文：梁瀛, 孙永昌. 肺结核在慢性阻塞性肺疾病发生发展中的作用研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2022, 21(6): 443-445. doi: 10.7507/1671-6205.202112032

本文转载自公众号「中国呼吸与危重监护杂志」

原链接戳：肺结核在慢性阻塞性肺疾病发生发展中的作用研究进展

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