NEJM：磷酸二酯酶4B抑制剂治疗特发性肺纤维化的临床试验

Trial of a Preferential Phosphodiesterase 4B Inhibitor for Idiopathic Pulmonary Fibrosis

作者：Luca Richeldi, et al.

文献来源：N Engl J Med 2022; 386:2178-2187

DOI: 10.1056/NEJMoa2201737

研究背景

抑制磷酸二酯酶4（Phosphodiesterase 4，PDE4）与抗炎和抗纤维化效应相关，这些作用可能会使得特发性肺纤维化患者获益。

研究方法

在这项2期、双盲、安慰剂对照的临床试验中，研究者评估了BI 1015550（一种口服的PDE4B亚型优先抑制剂）治疗IPF的有效性和安全性。

研究者以2∶1的比例将患者进行随机分组至治疗组及安慰剂组，治疗组接受BI 1015550每日2次，每次18 mg。

研究的主要终点为治疗12周时用力肺活量（FVC）相对于基线的变化。研究者使用贝叶斯方法，根据是否同时使用抗纤维化药进行了分层分析。

研究结果

共计147例患者被随机分组，在未同时使用抗纤维化药物的患者中，BI 1015550组和安慰剂组FVC的中位变化分别为5.7 mL（95%CI，－39.1～50.5）和－81.7 mL（95%CI，－133.5～－44.8）（中位差异，88.4 mL；95%CI，29.5～154.2；BI 1015550优于安慰剂的概率为0.998）。而在使用背景抗纤维化药物的患者中，BI 1015550组和安慰剂组FVC的中位变化分别为2.7 mL（95%CI，－32.8～38.2）和－59.2 mL（95% CI，－111.8～－17.9）（中位差异，62.4 mL；95% CI，6.3～125.5；BI 1015550优于安慰剂的概率为0.986）。

重复测量的混合模型（MMRM）分析结果与贝叶斯分析结果一致。最常见的不良事件是腹泻。共计13例患者因不良事件终止BI 1015550治疗。两组发生严重不良事件或重度不良事件的患者百分比相似。

研究结论

无论是否联合抗纤维化药物治疗，口服BI 1015550均可防止特发性肺纤维化患者肺功能减退（NCT04419506）。

表1. 患者的基线特征：

*均值±SD。DLCO表示肺一氧化碳扩散容量，FVC表示用力肺活量。

† 人种由试验中心工作人员在电子病例报告表中注明。

‡ 体质指数为体重（kg）除以身高（m）的平方。

§ 肺纤维化生活（L-PF）问卷是一个包含44个项目的问卷，有两个模块：症状和影响。两评分之和为L-PF评分总分。总分范围为0～100分，评分较高表示损害较大。

表2：

.两组在治疗期间（包括1周随访期）的不良事件情况*

* 不良事件使用Medical Dictionary for Regulatory Activities 24.1版进行评估。

† 最频繁的不良事件定义为在任何试验组中发生率＞10%的事件。

‡ 在两组中，最常见的导致停用试验治疗方案并且在5%以上的患者中发生的不良事件是腹泻。没有其他不良事件符合这些标准。

§ 特殊关注的不良事件包括血管炎和肝损伤。

¶ 本试验未报告立即危及生命、持续的或临床上显著的失能、出生缺陷或先天缺陷。

图1. MMRM和贝叶斯分析中，根据未使用或使用抗纤维化药物，第12周时用力肺活量（FVC）的变化。

在MMRM分析中（图A），在未使用基础抗纤维化药物的患者和使用基础抗纤维化药物的患者中，FVC的平均组间差异分别是101.7 mL（95%CI，25.0～178.4）和80.4 mL（95%CI，20.9～140.0）。在贝叶斯分析中（图B），在未使用基础抗纤维化药物的患者中和使用基础抗纤维化药物的患者中，FVC的后验中位组间差异分别为88.4 mL（95%CI，29.5～154.2）和62.4 mL（95%CI，6.3～125.5）。

图2. 在全部患者中，随着时间推移FVC的变化（MMRM分析）

原文摘要

BACKGROUND

Phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibition is associated with antiinflammatory and antifibrotic effects that may be beneficial in patients with idiopathic pulmonary fibrosis.

METHODS

In this phase 2, double-blind, placebo-controlled trial, we investigated the efficacy and safety of BI 1015550, an oral preferential inhibitor of the PDE4B subtype, in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Patients were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive BI 1015550 at a dose of 18 mg twice daily or placebo. The primary end point was the change from baseline in the forced vital capacity (FVC) at 12 weeks, which we analyzed with a Bayesian approach separately according to background nonuse or use of an antifibrotic agent.

RESULTS

A total of 147 patients were randomly assigned to receive BI 1015550 or placebo. Among patients without background antifibrotic use, the median change in the FVC was 5.7 ml (95% credible interval, –39.1 to 50.5) in the BI 1015550 group and –81.7 ml (95% credible interval, –133.5 to –44.8) in the placebo group (median difference, 88.4 ml; 95% credible interval, 29.5 to 154.2; probability that BI 1015550 was superior to placebo, 0.998). Among patients with background antifibrotic use, the median change in the FVC was 2.7 ml (95% credible interval, –32.8 to 38.2) in the BI 1015550 group and –59.2 ml (95% credible interval, –111.8 to –17.9) in the placebo group (median difference, 62.4 ml; 95% credible interval, 6.3 to 125.5; probability that BI 1015550 was superior to placebo, 0.986). A mixed model with repeated measures analysis provided results that were consistent with those of the Bayesian analysis. The most frequent adverse event was diarrhea. A total of 13 patients discontinued BI 1015550 treatment owing to adverse events. The percentages of patients with serious adverse events or severe adverse events were similar in the two trial groups.

CONCLUSIONS

In this placebo-controlled trial, treatment with BI 1015550, either alone or with background use of an antifibrotic agent, prevented a decrease in lung function in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. (Funded by Boehringer Ingelheim; 1305-0013 ClinicalTrials.gov number, NCT04419506)

译者

程重生

北京协和医院2020级内科学博士，师从徐凯峰教授，参与间质性肺疾病的临床与机制研究，以及呼吸系统罕见病、遗传病等多项研究。

审核

汪劭婷

主治医师，北京协和医院呼吸与危重症医学科。2011年毕业于北京协和医学院，获八年制临床医学博士学位。在国内核心期刊或SCI杂志共发表论文十余篇，参编专著三部，参与科室所承担的973、十三五等课题。

本文转载自订阅号「协和呼吸」

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