目的：探究肌少症对早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者手术及术后化学治疗（简称化疗）预后的预测价值。

方法：本研究纳入2014年1月至2015年12月期间接受肺癌切除术的592例早期NSCLC患者，将患者分为两组，行单纯手术治疗组（473例）和术后行化疗组（119例），两组内分为肌少症组、非肌少症组，比较患者的一般临床资料、实验室数据以及影像学资料。

结果：592例患者的中位随访时间为69.1个月（95%可信区间64.9～78.2），患有肌少症的患者为110例（18.6%）。在单纯手术组中，多因素分析显示肌少症是一个独立的不良预后因素（风险比6.56，95%可信区间1.86～14.78，P=0.01）。对于术后行化疗的患者，化疗前后骨骼肌质量指数降低，肌少症是一个独立的不良预后因素（风险比5.77，95%可信区间0.96～20.60， P<0.05）。

结论：肌少症是早期NSCLC患者手术及术后化疗的独立不良预后因素，术前及术后化疗前评估肌少症有助于改善早期NSCLC患者预后。

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肺癌是发病率和死亡率较高的恶性肿瘤， 2018 年新增210万病例和180 万死亡病例，占癌症死亡人数的18.4%，其中非小细胞肺癌（non-smallcell lung cancer，NSCLC）为主要病理类型，占85%[1-2]。早期肺癌的标准治疗为肺癌根治术，但仍有30%～40%的Ⅰ期患者会复发[3]。辅助化学治疗（简称化疗）的目的是消除术后残留的稀疏肿瘤细胞，降低复发率，然而术后联合以顺铂为基础的辅助化疗5年生存率仅提高5%～10%[4]。因此，对早期NSCLC患者术后及术后化疗的预后的评估至关重要。

近年来研究表明，肌少症是胃肠道肿瘤、肝细胞癌、食管癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肾细胞癌众多恶性肿瘤的不良预后预测因子[5]。已有研究表明肌少症与肺癌不良预后相关[6]，Nakamura等[7]研究发现有、无肌少症组的5 年生存率分别为61%、91%，多因素分析显示肌少症是一个独立的不良预后因素（P=0.019）；Kim等[8]研究发现肌少症的存在与肺癌术后并发症无关，有、无肌少症患者的3 年无病生存率（P=0.639）或3年总生存率（P=0.563）无显著差异。多数研究为晚期肺癌且样本量少且肌少症与早期NSCLC术后及术后化疗预后的关系研究尚少且存在悖论，本研究是探究肌少症在早期 NSCLC患者术后及术后化疗的预后的预测价值。

一、资料与方法

1、临床资料

该研究为回顾性队列研究，从2014 年1月至2015 年12 月在华东医院行手术治疗的原发性早期NSCLC患者592 例，其中单纯手术治疗组473例，术后化疗组119例（是有高危因素的ⅠB 期患者[9]），术后化疗组中因CT资料缺失剔除44 例，参与分析的术后化疗组有75 例。根据美国癌症联合委员会第八版 TNM 分期为Ⅰ期[10]；ECOG PS评分0～1分；心、肝、肾、骨髓等脏器功能基本正常；病史资料及实验室检查、CT影像学、头颅CT/MRI 以及骨扫 描等相关全身评估资料完整。

2、方法

1）肌少症的诊断

通常，在单层CT上评估第三腰椎（L3）水平的骨骼肌质量被用作确定肌少症的客观手段[11]。但Ⅰ期NSCLC患者术前评估行胸部CT检查，不能常规显示L3 水平，而Derstine 等[12]研究发现当L3不可用时，可选第十胸椎（T10）水平替代，且T10水平男性SMI截断值为28.8 cm2/m2，女性<20.4 cm2/m2。鉴于此，通过华东医院影像查询系统获取患者术前胸部CT图像，选取T10水平，用图像处理软件NIH Image J进行处理，将骨骼肌组织的CT值设置为–29～150 HU，勾勒外周边骨骼肌及内周边骨骼肌[13]，两者的差值即为骨骼肌质量（skeletal muscle mass，SMM），SMM除以身高的平方即骨骼肌质量指数（skeletal muscle mass index，SMI），见图1。根据SMI截断值将患者分为 肌少症与非肌少症组。

图 1：用NIH Image J 计算T10水平骨骼肌横截面积

a. 骨骼肌外围勾勒；b. 骨骼肌内侧勾勒。CSA=（外周边骨骼肌面积–内周边骨骼肌面积）/100。CSA：Cross-sectional area. T10: tenth thoracic。

2）观察指标

随访截止日期为2020年12月31 日，起点事件为确诊时间，终点时间为死亡（全死因）。手术治疗为观察起点，记录患者手术前一般临床资料，包括性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、病理类型、ECOG PS评分、脉管是否侵犯、肿瘤分化程度；实验室数据包括白蛋白、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、肿瘤标志物如鳞癌相关抗原（squamous cancinoma-associated antigen，SCC）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角质蛋白19 片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、表皮生长因子受体 （epidermal growth factor receptor，EGFR）。

3、统计学方法

采用SPSS 21.0（IBM SPSS，Chicago，IL）统计软件。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（ ±s）表示，不符合正态分布的变量以中位数（四分位数）［M（Q1，Q3）］表示，计数资料以例（百分比）［例（%）］表示。分类变量比较采用χ2 检验或Fisher 精确检验；组间比较采用非参数检验Mann-Whitney U 检验。将以下因素纳入Cox 比例风险模型：性别、年龄、分期、病理类型、PS 评分、术后化疗、肿瘤标志物（CEA、SCC、CYFRA21-1）、肌少症、白蛋白、NLR 及癌症驱动基因（EGFR）。将研究变量中Cox 单因素分析P<0.05 的变量纳入多因素分析，逐步向前进行多因素分析，检验临床一般特征和研究变量对行手术治疗的早期NSCLC 患者预后的影响价值。Cox 回归模型的结果以风险比（ h a z a r d r a t i o ， H R） 和相关的9 5% 置信区间（confidential interval，CI）表示，当HR 大于1 时，考虑为行手术治疗的早期NSCLC 患者的不良预后因子，当HR 小于1 时，考虑为手术治疗的早期NSCLC 患者的预后保护性因子。有显著统计学意义的标准设定为α=0.05，且所有P 值均基于双边测试。Kaplan-Meier 法建立生存曲线，组间比较采用Log-rank 检验。

2、结果

1、592例患者的基线特征

本次共收集592 例样本数据，其中男236 例（39.9%），女356例（60.1%）；<65 岁患者282例（47.6%），≥65岁310 例（52.4%），中位年龄64（54～71）岁；IA1、IA2、IA3、IB 者分别有306 例（51.7%）、144例（24.3%）、23 例（3.9%）、119例（20.1%）；进展病例230例（38.9%）；ECOG PS 评分0分者135 例（22.8%），1分者457 例（77.2%）；BMI<24kg/m2患者居多（361例，61.0%）；多数患者EGFR为野生型（441 例，74.5%）、ALK基因融合检测阴性（587例，99.2%），多数未发生脉管侵犯（567例，95.8%），肿瘤中高分化居多（564 例， 95.3%），病理类型以腺癌为主（569例，96.1%）。患有肌少症的患者为110例（18.6%）；ⅠA期473例（79.9%），其中肌少症88例（18.6%），ⅠB 期119例（20.1%），肌少症患者22 例（18.5%）。单纯手术治疗473例（79.9%），术后行化学治疗119例 （20.1%）。全组死亡14例（2.4%）。

2、592例Ⅰ期NSCLC患者预后影响因素

将下列因素纳入Cox比例风险模型：性别、年龄、BMI、病理类型、ECOG PS 评分、脉管是否侵犯、肿瘤分化程度、分期、术后是否化疗、癌症驱动基因（EGFR、ALK）以及是否患有肌少症。在单因素COX回归模型中，影响无病生存期（disease-free survival，DFS）的指标有性别、术后化疗、肌少症以及分期具有统计学意义（P<0.05），将单因素分析中显著的指标：性别、术后化疗、 SCC、肌少症及分期一并纳入多因素Cox比例风险模型，得出性别、术后化疗及肌少症是DFS的独立影响因素，其中女性发生进展的风险是男性的5.36倍（95%CI 1.15～25.03，P=0.03），术后化疗发生进展的风险是行单纯手术治疗的3.57倍（95%CI 1.16～11.01，P=0.02），肌少症发生进展的风险是非肌少症的2.98倍（95%CI 1.07～8.24， P=0.03），且差异均具有统计学意义；影响患者总生存期（overall survival，OS）的指标有性别、术后化疗以及患有肌少症，具有统计学意义（P<0.05），将单因素分析中显著的指标：性别、术后化疗、肌少症一并纳入多因素Cox比例风险模型，得出结果：女性、术后化疗及患肌少症是早期NSCLC患者术后OS 的独立危险因素，其中女性发生较短OS 的风险是男性的3.79倍（95%CI 1.01～14.12， P=0.04），术后化疗发生较短OS的风险是行单纯手术治疗的3.02倍（95%CI 1.12～8.17，P=0.03），肌少症是患者OS 预后的不良因素，其发生较短OS 的风险是非肌少症的3.33倍（95%CI 1.22～9.10，P=0.01），且差异均具有统计学意义。结果见表1。

3、肌少症对473例Ⅰ期NSCLC患者单纯手术预后的影响

1）肌少症组与非肌少症组的基线特征的差异

在单纯手术治疗的Ⅰ期NSCLC患者中，肌少症与非肌少症两组间性别、年龄、BMI存在差异，且具有统计学意义，其他病理特征如白蛋白、CEA、 SCC、CYFRA21-1、NLR差异无统计学意义。结果见表2。

2）生存预后的的单因素、多因素分析

对 Ⅰ期NSCLC患者的OS和DFS分别进行单因素、多因素分析，结果显示女性和肌少症患者的OS和DFS显著降低，是否患有肌少症是造成其较短OS和DFS的独立影响因素（对OS，HR 6.56， 95%CI 1.86～14.78，P 0.01；对DFS，HR 2.98， 95%CI 1.07～8.24，P 0.03），其中，患有肌少症发生 较短OS的风险是非肌少症的6.56 倍。

3）肌少症组与非肌少症组的生存预后比较

单纯性手术治疗患者473例，中位随访时间为84.3个月（95%CI 84.05～84.57），死亡6例（1.3%），术后3、5年无病生存率分别为95.7%、90.1%；术后3、 5年总体生存率为97.3%、92.5%。肌少症组患者的DFS显著低于非肌少症组患者（HR 10.69，95%CI 2.30～18.34，P=0.03），肌少症组患者的OS显著低于非肌少症组患者（HR 6.56，95%CI 1.86～14.78， P=0.01），见图2。

图 2：单纯手术治疗的473例Ⅰ期NSCLC患者中肌少症组与非肌少症组DFS 及OS 的Kaplan Meier 曲线比较

a. DFS比较；b. OS比较。

4、肌少症对75例Ⅰ期NSCLC患者术后化疗预后的影响

1）肌少症组与非肌少症组的基线特征的差异

将75 例行术后化疗的早期NSCLC患者分为两组：肌少症组和非肌少症组。两组间仅性别存在显著差异，女性较男性发生肌少症的风险高且差异具有统计学意义（P<0.05），其他变量在两组间无显 著差异。结果见表3。

2）75 例行术后化疗的Ⅰ期NSCLC患者DFS、 OS 的COX回归分析

75 例行术后化疗的患者中，对其OS、DFS 进行单因素、多因素分析，得出仅有肌少症是独立影响因素，其中患有肌少症发生较短OS 的风险是非肌少症的5.77倍（95%CI 0.96～20.60，P<0.05）。结果见表4。

3）75 例Ⅰ期NSCLC患者术后化疗前后的SMI变化　

收集术前胸部CT及4 个疗程化疗后的胸部CT，计算SMI，可得出，化疗前后SMI差值为3.94±2.47（t=13.925，P<0.001），见图3。

图 3：75例Ⅰ期患者术后化疗前后SMI值的变化

左部分表示化疗前与化疗后的每个SMI值的分布，右部分表示化疗前后差值分布情况，纵坐标3.94为SMI化疗前后差值的均值。

4）肌少症组与非肌少症组的生存分析

术后化疗患者的OS、DFS 的Kaplan Meier曲线见图4，肌少症组中位生存期低于非肌少症组，分别为71.6（95%CI 65.8～77.4）、95.0（95%CI 93.3～96.9），P<0.05。

图4：75例术后化疗的Ⅰ期NSCLC患者肌少症组与非肌少症组DFS及OS的Kaplan Meier曲线比较

3、讨论

该研究旨在探讨术前T10水平CT肌少症对早期NSCLC患者术后及术后化疗预后的影响。虽然有许多方法可用于评估骨骼肌质量，但在许多研究中，L3水平腰肌已被用作CT评估肌少症的参考[14]，然而，Ⅰ期NSCLC患者术前评估行胸部CT检查，不能常规显示L3 水平，做腹部CT会导致额外的医疗费用和患者的辐射暴露。Derstine等[12]研究发现当L3 不可用时，可选T10水平替代，因此本研究使用术前胸部CT的T10 水平骨骼肌质量评估肌少症。与目前的研究结果一致[11]，本研究显示肌少症与较短的OS 显著相关，在单纯手术患者以及手术后化疗患者中均能观察到这一结果。因此我们认为，NSCLC患者术前及术后化疗前均要评估术前骨骼肌质量。

本研究结果显示肌少症是NSCLC患者术后及术后化疗不良预后因素，这可能与骨骼肌是一种内分泌器官有关，骨骼肌能够以促炎和抗炎的方式积极塑造免疫系统，调节先天和适应性免疫反应，白细胞介素-15 和白细胞介素-6已被广泛研究，白细胞介素-15 一方面参与调节NK细胞的数量和活性，保护NK细胞免于凋亡；另一方面与CD8 T细胞稳态、幼稚T细胞的存活和B 细胞的增殖相关，白细胞介素-15 增强中性粒细胞的迁移和吞噬参与先天免疫应答，NK细胞和CD8 T细胞是有效清除病毒病原体和破坏肿瘤细胞所必需的。白细胞介素-6是另一种在骨骼肌组织中高水平表达的肌生长因子，在NK细胞的重新分配和渗透中发挥重要作用，还可招募T细胞和促进B细胞产生抗体发挥促炎作用[15-17]。低骨骼肌质量导致低水平的白细胞介素-6和白细胞介素-15，导致肿瘤进展及复发。除此之外，低骨骼肌质量还可通过胰岛素依赖的葡萄糖处理、能量与蛋白质代谢和药代动力学的改变导致癌症患者不良临床结果。肌少症患者可能对化疗毒性更敏感，对化疗的反应更低[17]。本研究的结果对NSCLC的临床实践和未来临床研究的设计都有意义。准确的风险分层是弱势人群规划医疗服务和改善预后的前提。准确评估术前肌少症是很重要的，因为手术前后都可以通过各种干预措施进行针对性治疗，包括营养建议和康复[18-19]，运动是一种非药物干预，可改善肺癌患者的疲劳、生活质量、肺功能、肌肉质量、身体表现和心理状态[20-21]。

该研究存在以下几项缺点：首先，该研究为回顾性、单中心、小样本，患者资料不能很完善，研究结果存在误差，这些结果应该通过大规模的前瞻性研究来验证；其次，由于缺少胸部CT图像而将部分患者排除在外可能会导致选择偏差；最后，有多种参数来定义肌少症，如腰肌指数、骨骼肌指数、骨骼肌密度等，利用参数不同，结果可能不同。

综上所述，术前肌少症与Ⅰ期NSCLC术后及术后化疗患者的长期生存率较差显著相关，需要进一步的研究来探究纵向干预对肌少症患者的临床影响。

利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。

参考文献略

引用本文：刘曼曼, 葛晓晓, 李向阳. 肌少症对早期非小细胞肺癌手术患者预后的影响. 中国呼吸与危重监护杂志, 2022, 21(6): 417-424. doi: 10.7507/1671-6205.202104103

本文转载自公众号「中国呼吸与危重监护杂志」

原链接戳：肌少症对早期非小细胞肺癌手术患者预后的影响

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考