近日，中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科罗红教授团队在呼吸病学顶级期刊《American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine》（AJRCCM，IF: 30.528）在线刊发了题为「Pulmonary Alveolar Microlithiasis in a Patient with Ellis-van Creveld Syndrome」的论文。中南大学湘雅二医院为第一单位和通讯单位，中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科罗红教授、张艳副主任医师为并列通讯作者，呼吸与危重症医学科在读14级八年制博士研究生雷诚、16级八年制博士研究生杨彬艺为共同第一作者。该研究在国际上首次报道了一个肺泡微石症合并EVC综合征的罕见家系。

患者男，36岁，因「呼吸困难1年，加重伴失语2天」入住我院RICU，近1年无明显诱因出现活动后气促，伴间断咳嗽，偶有黄色粘痰，2天前突发气促加重，不能言语。

既往史：慢性肾功能不全和高血压病史2年，最高血压180/110mmHg，未规律服用降压药。

个人史：歌手，吸烟20余年，每日2包，无饮酒史。

家族史：患者父母为近亲结婚，父母及子女体健。

体格检查：P 105次/分，R 24次/分，血压 159/98mmHg，SpO₂ 92%，患者牙齿缺失，使用人工假牙超过20年（图1）。此外，患者有膝外翻（X型腿）、手轴后多指、脚趾多趾和第二三趾并趾畸形以及指甲发育不良（图1）。

辅助检查：

血常规：WBC 8.30×10^9/L，HGB 163g/L，RBC 5.56×10^12/L，NEUT# 6.76×10^9/L↑，NEUT% 81.5%↑，LYMPH# 1.04×10^9/L↓，LYMPH% 12.5%↓，EO# 0.08×10^9/L。

动脉血气（鼻导管吸氧3L/min）：PH 7.450，PaO₂ 46.0mmHg↓，PaCO₂ 33.0mmHg↓，HCO₃- 22.9mmol/L，cLac 2.4mmol/L↑，SO₂ 84%↓；

肝肾功能及血脂：ALT 5.4U/L，AST 23.4U/L，ALB 26.4g/L↓，BUN 8.3mmol/L↑，Cr 143μmol/L↑，LDL 4.26mmol/L↑；

24小时尿蛋白定量：4.119g。

影像学：

心脏彩超：部分型心内膜垫缺损，房间隔缺损(原发孔型)（图2）。

头部CT：左侧额叶、基底节区低密度灶，考虑脑梗塞可能。

肺部CT：双肺可见弥漫性多发钙化灶，双下肺可见片状致密影，双侧胸膜弥漫性钙化。

分析该病例的特点

首先，患者为青年男性，呼吸困难、失语为主要表现；伴有多个脏器的受累，包括肺部（双下肺为主的肺部弥漫性钙化），心脏（房间隔缺损），肾脏（慢性肾功能不全、高血压、高血脂、肾病综合征），牙齿（10+岁时出现牙齿脱落缺失），骨骼（尺侧多指，多趾，第二三趾并趾，膝外翻），指甲（部分指趾甲萎缩），并伴有脑梗病灶；其父母为近亲结婚，这让我们考虑到遗传性疾病的可能。

其中导致肺部弥漫性钙化的遗传性疾病为肺泡微石症，为了明确患者病因，我们给患者做了经支气管镜肺部活检病理（图5），肺部病理结果是符合肺泡微石症的，肺泡微石症是一种常染色体隐性遗传病，目前的研究鉴定出的肺泡微石症致病基因仅有SLC34A2，除了呼吸系统外其他器官也会出现钙化的病灶，但无法解释该患者多个脏器受累的表现。

支纤镜病理活检显示：

一元论还是多元论？

基于目前的遗传学研究，我们推测有3种可能的情况，一是可能有未知的新致病基因会同时导致肺泡微石症、心脏、肾脏、牙齿、骨骼等系统出现异常，符合一元论的解释；二是除了SLC34A2基因变异外同时还有其他基因也出现了纯合变异，导致患者出现一系列的表现，即同一患者具有多个遗致病基因发生了变异，存在多个遗传性疾病；三是可能为染色体疾病，因为染色体病变的遗传学改变较为严重，可能会同时累及多个基因，如4号染色体上包含SLC34A2基因的某一个大片段出现纯合缺失，同时其多个邻近的基因也可能会受到影响，导致该患者如此多的疾病表现。

接下来我们做了患者的全外显子测序，分析发现该患者4号染色体有一大的纯合片段（31.89Mb），其中包含SLC34A2 (c.524-1G>C)和EVC2 (c.3665T>G, p.Leu1222*)的两个纯合突变（符合第2种推测），患者的父母在该位点均为杂合。

该患者最终诊断为肺泡微石症和Ellis-van Creveld综合征，可以解释该患者的几乎所有临床表现，由于目前无可靠的靶向特异性治疗，给予患者呼吸支持，使用莫西沙星控制潜在感染，控制高血压和抗血小板治疗后，患者的症状减轻并出院。

讨论

肺泡微石症（Pulmonary alveolar microlithiasis，PAM）是一种极其罕见的疾病，其特征是肺泡腔内羟基磷微小石块的积聚。SLC34A2是磷酸钠共转运体基因，是肺泡微石症发病相关的唯一基因。既往的病例报告和综述支持常染色体隐性遗传模式。随着测序方法的发展，基因诊断已成为肺泡微石症的一种重要诊断方法，HRCT是诊断肺泡微石症的另一种有效方法。肺泡中的微石聚集在CT上可能表现为弥漫性高密度微结节，胸膜和小叶间隔增厚也是肺泡微石症CT的特征。病理检查可以发现肺部组织中有磷酸盐石块的沉积。当前肺泡微石症没有特殊的治疗方法，日常支持性管理对肺泡微石症患者非常重要。肺移植是终末期患者的唯一治疗方法。

Ellis-van Creveld综合征是一种常染色体隐性纤毛病，以身材矮小、轴后多指、指甲和牙齿发育不良以及先天性心脏缺陷为特征。该疾病定位于4号染色体上的基因EVC1和EVC2。患病率约为0.7/10万。在研究中，患者具有典型的EVC综合征特征。患者有2年的慢性肾功能不全病史，这可能与EVC综合征有关。EVC2属于初级纤毛中负责信号传导的关键结构蛋白，与其属于同一结构区域的蛋白NPHP3缺陷会引起肾单位肾痨（表现为多尿、烦渴、尿比重低、不明原因的肾衰竭）但目前报道的EVC综合征中仅有1例肾单位肾痨合并EVC综合征的报道，当时还未确定EVC的致病基因，因此没有基因诊断，肾单位肾痨与EVC综合征的关系目前不明确。

在这个病例中，我们报告了一名来自近亲家庭的36岁男子，他的症状累及多个器官系统，包括肺部、心脏、骨关节系统。肺泡微石症作为临床上极其罕见的疾病，由于其发病、症状和自然病程存在显著的异质性，且诊断需要病理与基因诊断结果的支持，所以在诊断上具有一定的困难。由于患者是来自近亲家系，且有典型的多指、并指等典型的遗传病相关的临床表现，在排除感染与环境等致病因素的情况下，患者立即进行了遗传相关的筛查。经全外显子测序结果显示，这些症状是由SLC34A2和EVC2两个基因的纯合突变引起的。当近亲家系的患者的症状并不能由单一的综合征所解释时，应该考虑存在多个遗传性疾病的可能。

诊治难点与启示

1、肺泡微石症是极其罕见的常染色体隐性遗传病，临床表现异质性大，诊断较困难主要依靠基因检测，当前治疗主要以对症支持治疗为主。

2、肺泡微石症的诊断应排除感染、环境等因素的影响，结合遗传相关检查得到结果做出诊断。注意与肺泡蛋白沉积症、矽肺等疾病的鉴别诊断。

3、来自近亲家系的患者应积极进行遗传相关检查。当患者症状累及多器官系统且不能用单一疾病解释时，应考虑多种疾病合并的情况。

目前本例病例已发表在American journal of respiratory and critical care medicine上，针对此病例的后续相关遗传学研究仍在进行中。

作者介绍

罗红

博士，教授/主任医师，博士生导师，中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科主任，呼吸危重症亚专科主任，遗传门诊教授。中华医学会呼吸病学分会呼吸危重症学组成员、中国医师协会呼吸医师分会委员、中国医师协会呼吸医师分会危重症医学工作委员会副主任委员。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考