引言

肥大细胞是一种在组织中驻留的颗粒状造血细胞，在过敏、哮喘、纤维化和关节炎的病理过程中发挥了关键作用。

类胰蛋白酶是丝氨酸蛋白酶，其为肥大细胞分泌最多的物质之一，在肺部疾病中可作为成纤维细胞有丝分裂原。淋巴管肌瘤病（LAM）是一种以肺实质异常平滑肌样细胞浸润为特征的罕见女性肿瘤。

LAM细胞与成纤维细胞，淋巴内皮细胞，炎性细胞相互作用，在肺部形成类似于「癌巢」的LAM结节。在LAM结节中已被发现存在肥大细胞聚集，但其功能和机制依然没有被深入探讨。

本文介绍2021年8月发表于Am J Respir Crit Care Med 一篇关于探讨肥大细胞在LAM中作用的文章，进一步了解罕见疾病LAM。

研究背景

淋巴管肌瘤病是一种引起肺囊性改变和呼吸衰竭的多系统疾病。TSC1/2基因功能缺失导致mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）活性失调，「LAM细胞」异常克隆增生。LAM细胞和成纤维细胞形成的肺结节中也存在肥大细胞，但它的意义尚不清楚。

研究目的

为了更好理解肥大细胞聚集的机制和肥大细胞在LAM病理机制中的作用。

研究方法

使用转录组测序和qRT-PCR检测基因表达。肥大细胞/LAM结节的相互作用方面，通过3D球状体共培养进行体外实验评估；同时使用免疫功能完整的TSC2缺失小鼠同种移植模型进行体内实验评估。

主要研究结果

LAM细胞与成纤维细胞的交互作用

621-101细胞（TSC2 缺失LAM细胞）与LAM相关成纤维细胞（LAM-associated fibroblasts, LAF）共培养，诱导了LAF细胞多种基因表达上调和CXC趋化因子生成。与之相一致的是，LAM结节中的CXC趋化因子受体（CXCR）也显著表达。

LAM结节中肥大细胞与临床特征的关系

位于LAM结节周围的肥大细胞数与LAM患者FEV₁下降率正相关（P=0.016）。

LAM细胞与肥大细胞迁移

LAM球状体共培养能够进一步吸引肥大细胞聚集（图3），这一过程可以通过药物和CRISPR/cas9方法抑制 CXCR1和CXCR2而被削弱（图4）。

类胰蛋白酶驱动的细胞增殖

成纤维细胞可引起肥大细胞类胰蛋白酶活化（图5），而类胰蛋白酶活化可进一步导致LAF细胞增殖，增加了球状体大小（图6）。

稳定肥大细胞能抑制TSC2缺失结节生长

类胰蛋白酶抑制剂（APC366）和肥大细胞稳定剂色苷酸钠（SCG）能抑制肥大细胞引起的球状体增长（图6）。

在体内实验，SCG减少了肥大细胞激活和TSC2缺失的肺肿瘤负荷（未治疗：32.5% ±23.6%；SCG:5.5%±4.3%；P=0.0035）。

研究结论

LAM细胞/成纤维细胞的相互作用诱导了肥大细胞聚集，其中类胰蛋白酶释放促进了疾病进展。类胰蛋白酶抑制剂SCG可能成为一种LAM的替代或辅助疗法进行研究。

摘译

王行行 博士

北京协和医院呼吸与危重症医学科 在读博士，师从徐凯峰教授。

审核

徐凯峰 教授

北京协和医院呼吸与危重症医学科 主任医师，博士生导师。

本文转载自公众号「帅府园论坛」（ID：shuaifuyuanluntan）

原链接戳：肥大细胞类胰蛋白酶释放促进LAM疾病进展